На момент их встречи Клеопатре было 29 лет, Антонию — 40. По словам Плутарха, на судьбоносную встречу с Антонием царица прибыла «на ладье с вызолоченной кормою, пурпурными парусами и посеребренными веслами, которые поднимались и опускались под мелодичный напев флейты, удивительно сочетавшийся со свистом свирелей и мелодией кифар. Клеопатра возлежала под расшитою золотом сенью в уборе Афродиты, какою представляют ее живописцы, а по обе стороны ложа стояли мальчики с опахалами — словно эроты, сошедшие с картин. Таким же образом и самые красивые рабыни были переодеты нереидами и харитами и стояли кто у кормовых весел, кто у канатов. Дивные благовония из бесчисленных курильниц растекались по берегам». Антоний с первого взгляда был пленен Клеопатрой. Их красивый роман продлился более 10 лет — до самой их смерти. У Клеопатры от Антония было трое детей.
К 32 году до н. э. отношения между бывшими союзниками — Антонием и Октавианом — стали враждебными. Антоний, увлеченный Клеопатрой и окончательно порвавший со своей официальной женой Октавией (сестрой Октавиана), раздававший детям от Клеопатры римские земли, в глазах римлян выглядел изменником. Флот Антония и Клеопатры проиграл битву при Акциуме 2 сентября 31 года до н. э. Побежденные вернулись в Египет и хотели бежать в Индию, но при попытке перетащить волоком через Суэцкий перешеек суда их сожгли арабы. От плана побега паре пришлось отказаться.
Когда Октавиан пришел в Египет, Антоний покончил с собой, бросившись на меч. Клеопатра пыталась соблазнить Октавиана или хотя бы договориться с ним, но безуспешно. Октавиан намеревался увезти Клеопатру в качестве пленницы в Рим для участия в своем триумфе, однако гордая царица покончила с собой в 30 году до н. э. Согласно наиболее распространенной версии, Клеопатра умерла от укуса змеи, хотя саму змею в комнате не нашли. По другой, более правдоподобной версии, царица отравилась ядом. В пользу второй версии свидетельствует быстрая смерть Клеопатры и то, что незадолго до смерти она испытывала разные яды на заключенных.
Клеопатра не знала жалости к проигравшим, не было у нее жалости и к себе самой: потерявший все обязан уйти достойно. Царицу похоронили с почестями возле Антония. По приказу завоевателя из Александрии убрали все статуи Антония, не тронув при этом мраморные изваяния Клеопатры. Цезарион, сын Клеопатры и Гая Юлия Цезаря, был казнен — как наиболее вероятный претендент на власть.
К сожалению, реальных изображений Клеопатры не сохранилось. Существует несколько античных бюстов царицы, из которых самым достоверным считается алжирский бюст (он сейчас находится в Берлинском музее античности), созданный уже после смерти Клеопатры — по случаю свадьбы дочери царицы. По мнению одних ученых, это бюст самой Клеопатры в ее последние годы, другие считают, что бюст изображает дочь царицы.
Сохранились изображения Клеопатры на монетах, отлитых во время ее царствования, но трудно сказать, правдиво ли они отражают ее внешность. На монетах изображен профиль женщины с вьющимися волосами, большими глазами, выступающим вперед подбородком и носом с горбинкой (налицо наследственные черты Птолемеев).
Плутарх Клеопатру описывал так: «Ибо красота этой женщины была совсем не тою, что зовется несравненною и поражает с первого взгляда, зато обращение ее таило неотразимую прелесть, и потому весь ее облик, сочетавшийся с редкою убедительностью речей, с огромным обаянием, проскальзывавшем в каждом слове, в каждом движении, накрепко врезался в душу. Звуки ее голоса ласкали и радовали слух, а язык был точно многострунный инструмент, легко настраивающийся на любой лад — на любое наречие».
Кембриджский египтолог Салли Энн Эштон с помощью компьютерных технологий сумела воссоздать внешность Клеопатры, совместив ее изображения на древних артефактах. В компьютер были загружены все имеющиеся изображения царицы периода ее правления: скульптурные портреты, оттиски на монетах и др. Трудно сказать, достоверна ли получившаяся трехмерная модель. Однако в результате ученые засомневались в красоте царицы, ставшей притчей во языцех.