Цезарь взялся рассудить конфликт между Клеопатрой и Птолемеем. Но если Птолемей был рядом и смог тут же в сопровождении Потина прибыть к Цезарю, то Клеопатре пришлось добираться до столицы инкогнито. Согласно преданию, царица переоделась простой служанкой, и влюбленный в нее сириец Аполлодор довез Клеопатру в своей рыбачьей лодке до Александрии, а затем пронес в покои Цезаря, спрятав в мешке для постели. В фильмах чаще фигурирует роскошный ковер, из которого выходит юная красавица, однако, по мнению историков, это не более чем кинематографический трюк. Можно только догадываться, каким образом молодая царица уговаривала великого римлянина, но наутро он официально объявил всей Александрии, что Клеопатра отныне правит Египтом — согласно завещанию отца и при его, Цезаря, поддержке.
В одном историки сходятся: Цезарь был пленен Клеопатрой с первой встречи. Еще в молодости он славился на весь Рим как ценитель женской красоты. Своими бурными любовными похождениями Цезарь даже заслужил прозвище «мужа всех жен», однако в зрелом возрасте — а на момент встречи с Клеопатрой ему было около 53 лет — научился ценить не только внешность, но и душевные качества: ум, смелость, находчивость, обаяние и образованность. Всем этим Клеопатра обладала сполна. И была совсем не похожа на римских матрон.
Вскоре жители Александрии, возмущенные грубым поведением римских солдат, восстали, требуя передать власть младшей сестре Клеопатры — Арсиное. Цезарь вместе с Клеопатрой оказался буквально запертым во дворце. Их охраняло небольшое войско. С одной стороны к столице подходили верные Птолемею египетские войска, с другой — бывшие легионы Помпея. Только подоспевшее вовремя подкрепление спасло Цезаря и Клеопатру: в январе 47 года до н. э. в сражении у Мареотийского озера египетские войска были наголову разгромлены, Птолемей утонул, пытаясь убежать, Потин был казнен, а Арсиноя взята в плен.
Благодаря поддержке Цезаря Клеопатра стала единоличной правительницей Египта, хотя и была вынуждена опять вступить в брак с очередным своим братом — Птолемеем XIV Неотеросом.
От Цезаря Клеопатра родила сына, которого назвали Цезарионом. Летом 46 года до н. э. Цезарь вызвал царицу в Рим (официально — для заключения союза между Римом и Египтом). Клеопатра жила на вилле Цезаря, в его садах на берегу Тибра. По слухам, Цезарь даже собирался сделать ее своей второй женой и перенести столицу империи в Александрию. По приказу императора у алтаря Венеры Прародительницы (мифического предка рода Юлиев, к которому он принадлежал) была установлена позолоченная статуя Клеопатры. Однако Цезарь так и не решился официально признать Цезариона своим сыном.
В результате заговора 15 марта 44 года до н. э. Цезарь был убит. Месяц спустя, в середине апреля, Клеопатра покинула Рим и в июле прибыла в Александрию. Вскоре после этого скончался 14-летний Птолемей XIV. Как утверждает Иосиф Флавий, он был отравлен своей сестрой: рождение сына дало Клеопатре формального соправителя. В этой ситуации подрастающий брат становился реальной угрозой ее власти.
В Риме началась гражданская война между убийцами Цезаря Кассием и Брутом и его наследниками Марком Антонием и Октавианом Августом. Антоний и Октавиан одержали верх. При разделе империи, который последовал после разгрома республиканцев, Антонию достался Восток. Антоний планировал войну с парфянами, поэтому прибыл в Египет, чтобы заручиться поддержкой страны. Во время подготовки к парфянскому походу Марку Антонию донесли, что Клеопатра тайком помогала республиканцам: для правительницы, посаженной на трон силой римских легионов, этот донос мог стать роковым. Антоний, разбивший лагерь в городе Тирс в Киликии, вызвал Клеопатру к себе. Маловероятно, что он хотел восстановить справедливость, скорее всего он планировал взять с Египта огромный штраф, чтобы на эти средства снарядить свое войско.
Клеопатра отлично знала, с кем ей придется встретиться. Антоний бывал в Египте, еще когда был жив ее отец. И позже, когда царица жила в Риме, она тайком наблюдала за ним, в то время лучшим другом и ближайшим соратником ее возлюбленного Цезаря. Клеопатра понимала, что Антоний был амбициозен и тщеславен, падок на женскую красоту, любил лесть и роскошь, считал себя единственным наследником Цезаря и воплощением Геракла — мифического прародителя рода Антониев. На Геракла Антоний действительно был похож. По описаниям Плутарха, «он обладал красивой и импозантной внешностью. Отличной формы борода, широкий лоб, нос с горбинкой придавали Антонию мужественный вид и некоторое сходство с Гераклом, каким его изображают художники и ваятели… Антоний старался подкрепить это сходство и своей одеждой: каждый раз, когда он представал перед толпой подданных, он опоясывал тунику у самых бедер, к поясу прикреплял длинный меч и закутывался в тяжелый военный плащ… Даже то, что остальные считали бахвальством, нескончаемые шутки, неприкрытая страсть к попойкам… — солдатам внушало трогательную любовь и привязанность к Антонию». Клеопатра прекрасно понимала, что если она приедет в Тирс, то поставит на карту свою жизнь и царство. И царица решила действовать наверняка.