28 декабря 1520 года Кортес со своей внушительной армией отправился в Мексику. Он выбрал нелегкий, но безопасный путь через дикую сьерру. Перед началом штурма Теночтитлана у Кортеса были 650 человек пехоты, 194 стрелка, 84 кавалериста и вспомогательные индейские отряды численностью 24 000 человек, а также три тяжелые пушки и 15 полевых орудий.
20 мая 1521 года начался штурм мексиканской резиденции. Бригантины уничтожили всю флотилию индейских каноэ. Но продвижение по дамбам шло с большими потерями, поэтому Кортес решил взять Теночтитлан осадой. Мексиканцы, имеющие большое превосходство в живой силе, продолжали сопротивляться.
13 августа 1521 года испанцы ворвались в город и, подавив сопротивление оборонявшихся, захватили его. По разным данным, погибли и умерли от голода или болезней от 24 до 70 тысяч мексиканцев. Точное число потерь испанцев тоже не установлено; по меньшей мере 100 человек попали в плен и были принесены в жертву языческим богам, примерно столько же погибли. Потери союзников приближались к 10 тысячам.
Осада продлилась 75 дней, и, согласно сообщениям Кортеса, не было дня без боя с индейцами. Вождь ацтеков Куаутемок во время бегства попал в руки испанцев и, закованный в цепи, предстал перед Кортесом.
Однако сокровища, ради которых, собственно, и затевалась эта грандиозная операция, бесследно исчезли. Куаутемок даже под пытками не сказал, где они спрятаны.
До 1524 года испанские конкистадоры основали в Мексике несколько городов. Кортес большую часть времени проводил в Койоуакане, откуда лично руководил восстановлением Теночтитлана. В эти годы он проявил себя как талантливый колонизатор. По воле испанца путем слияния древнеамериканской и христианских культур должна была возникнуть новая, иберо-американская культура. Большой прогресс был достигнут и в обращении индейцев в христианство. Кортес просил короля прислать миссионеров «доброй и образцовой жизни».
Сам Кортес на протяжении всей жизни пользовался доверием индейцев, которые, по свидетельству очевидцев, очень уважали и почитали его. Однако недоверие испанского двора к конкистадору и отношение королевских чиновников в самой Мексике не позволили Эрнану Кортесу осуществить свою мечту – распространить власть Испании до Южного моря и до берегов Азии. Тем временем его, принесшего монарху в качестве трофея могущественную державу, завистники обвинили в стремлении к отделению от испанской короны. Кортес отправился в Испанию для встречи с королем. В конце мая 1528 года конкистадор с внушительной свитой высадился в порту Палое. При дворе императора его приняли со всеми почестями. Кортес поклялся в своей верности монарху. 6 июля 1529 года император пожаловал ему титул маркиза дель Валле-де-Оахака, наградил большим крестом ордена Святого Иакова и подарил ему обширные земельные угодья в Мексике. Однако должности губернатора Новой Испании он не получил.
В июле 1529 года конкистадору были переданы новые участки земли в столице Оахака. Кортес стал сеньором 22 поселений и 23 000 вассалов-индейцев. Женившись на Хуане Суньига, дочери графа де Агилара и племяннице герцога де Бехара, Эрнан получил доступ в наиболее влиятельные дома высшей испанской аристократии.
Весной 1530 года он в сопровождении супруги и своей престарелой матери доньи Каталины вернулся в Мексику, где посвятил себя преимущественно задачам колонизации. Он завез с Кубы сахарный тростник, разводил мериносовых овец и разрабатывал золотые и серебряные рудники. Но эти мирные занятия не могли удовлетворить его натуру авантюриста.
В 1532 и 1533 годах он снарядил две небольшие флотилии. Кортес предпринял попытку основать в Калифорнии поселение. Но подобные предприятия требовали больших денег, не принося ничего взамен. В 1535 году Кортес сам отправился в экспедицию, прошел вдоль побережья Калифорнийского залива до 30-го градуса северной широты. На юге Калифорнийского полуострова он основал город Санта-Крус, нынешний Ла-Пас. В 1539 году три корабля не вернулись назад. Финансовый ущерб, нанесенный Кортесу, составил в итоге почти 200 000 золотых дукатов.
Тем не менее географические открытия были весьма значительными. Было установлено, что Калифорния не остров, а часть материка. Наконец, Кортес исследовал большие участки западного побережья американского континента и Калифорнийский залив.