В конце 334 — начале 333 годов до н.э. Александр покорил области Карию, Ликию, Памфилию и Фригию (в ней он взял сильную персидскую крепость Гордион), летом 333 года до н.э. — Каппадокию и направился в Киликию. Однако опасная болезнь царя-полководца приостановила это победное шествие македонской армии.
Едва поправившись, Александр через киликийские горные проходы двинулся в Сирию. Персидский царь Дарий III Кодоман вместо того, чтобы ждать противника на сирийских равнинах, двинулся во главе огромной армии ему навстречу и перерезал коммуникации противника. Близ города Исса (современный Искендерун, бывший город Александретта) в северной Сирии состоялось одно из крупнейших сражений в истории Древнего мира. Персидское войско превосходило силы Александра Македонского примерно в три раза, а по некоторым оценкам, даже в десять раз. Обычно в источниках указывается цифра в 120 тысяч человек, из них 30 тысяч греческих наемников. Поэтому царь Дарий и его военачальники не сомневались в полной и быстрой победе.
Персидское войско занимало удобную позицию на правом берегу реки Пинар, пересекавшей равнину Исса. Незаметно обойти ее с флангов было просто невозможно. Царь Дарий III, по всей видимости, решил устрашить пришельцев в свои владения одним видом своего огромного войска и добиться полной победы, будучи уверен в своей мощи. Поэтому он не стал торопить события в день битвы и отдал противнику инициативу начала сражения. Это дорого ему обошлось.
Александр первым начал атаку, двинув вперед фалангу копьеносцев и конницу, действовавшую на флангах. Тяжелая македонская конница (кавалерия "товарищей") под командованием самого царя ринулась в атаку с левого берега реки. Своим порывом она увлекла в битву македонцев и их союзников, настроив на победу. Сперва Александр не мог добиться видимого успеха над огромным вражеским войском. Но в конце концов победа была одержана во многом благодаря тому, что македонский царь лично возглавил удар в самый центр неприятельской позиции, где на возвышении находился Дарий со своими сатрапами.
Ряды персов смешались, и они обратились в бегство. Вновь, как и на реке Граник, первой побежала с поля битвы многотысячная персидская легкая конница. Дольше всего бились греческие наемники Дария, чья фаланга находилась в самом центре персидского войска. Здесь противоборство шло с таким огромным упорством, что Александру пришлось бросить в гущу битвы собственных телохранителей. Македонская конница долго преследовала бежавших, но поймать Дария так и не смогла. Персидские потери были огромны, возможно, более 50 тысяч человек.
Походный лагерь персидского войска вместе с семейством Дария достался победителям. Стремясь завоевать симпатии населения захваченных земель, Александр проявил милосердие к жене и детям Дария, а плененным персидским воинам разрешил, при их желании, вступить в ряды македонской армии, в ее вспомогательные отряды. Многие плененные персы воспользовались такой неожиданной возможностью избежать позорного рабства на греческой земле.
Поскольку Дарий с остатками разгромленного войска бежал далеко, к берегам реки Евфрат, Александр Македонский двинулся в Финикию с целью завоевать все восточное, сирийское побережье Средиземного моря. В это время он дважды отклонил предложение персидского царя о мире. Великий полководец древности мечтал только о покорении огромной персидской державы. Иной цели в походе на Восток он перед собой не ставил.
В Палестине македонцы встретили неожиданное сопротивление финикийского города-крепости Тира (Сур), расположенного на острове вблизи берега. Тир был отделен от суши полосой воды в 900 метров. Город имел высокие и крепкие крепостные стены, сильный гарнизон и эскадру, большие запасы всего необходимого, а его жители были полны решимости с оружием в руках защитить родной Тир от иноземного войска.
Началась 7-месячная, необычайно тяжелая осада города, в которой принял участие военный флот Македонии. Царь Александр поначалу стал возводить 60-метровой ширины мол через канал, чтобы поставить на нем стенобитные и метательные машины. Но с финикийских галер, стоявших в двух гаванях Тира, неожиданно для македонцев высадился сильный десант у мола, который сжег часть его деревянных конструкций и разрушил вражеские военные машины.
Тогда Александр приказал собрать со всего финикийского побережья флот в 250 различных судов, которые вместе с кораблями македонян блокировали Тир с моря, особенно его военные гавани. Македонский флот сумел одержать убедительную морскую победу над сильной эскадрой Тира, вышедшей из городских гаваней. Одновременно Александр приказал построить из земли, камней и деревьев широкую дамбу к острову. По дамбе под самые крепостные стены подвезли различные метательные и стенобитные машины. После многодневных усилий этих машин крепость Тир была взята осаждавшими в ходе ожесточенного штурма.
Только части жителей города удалось спастись бегством на кораблях, чьи экипажи смогли прорваться через блокадное кольцо вражеского флота и уйти в Средиземное море. Во время кровопролитного штурма Тира погибли 8 тысяч горожан, а около 30 тысяч были проданы победителями в рабство. Сам город в назидание другим был практически разрушен и надолго перестал быть центром мореходства в Средиземноморье.
После этого завоевателям покорились все города в Палестине, кроме Газы, которую пришлось брать силой. Город защищал персидский гарнизон под командованием мужественного военачальника Батиса. При осаде Газы использовались военные машины, в том числе катапульты и баллисты, доставленные из-под Тира. Их установили на огромном насыпном холме. Проломить крепостные стены удалось только через несколько дней, и после нескольких неудачных для македонцев приступов город был взят. Победители в ярости перебили весь персидский гарнизон, сам город был разграблен, а жители проданы в рабство. Это произошло в ноябре 332 года до н.э.
Египет, одна из самых густонаселенных стран Древнего мира, покорился Александру Македонскому без всякого сопротивления. В конце 332 года до н.э. завоеватель основал в дельте Нила на морском побережье город Александрию (один из многих, кто носил его имя), который вскоре превратился в крупный торговый, научный и культурный центр эллинского мира.
При покорении Египта македонский царь проявил мудрость великого государственного деятеля: он не касался местных обычаев и религиозных верований в противоположность персам, которые постоянно оскорбляли эти чувства египтян. Он сумел завоевать доверие и любовь местного населения, чему способствовала и чрезвычайно разумная организация управления покорившейся страной.
В начале 331 года до н.э. Александр Македонский совершил во главе небольшого войска поход через знойную Ливийскую пустыню к храму Зевса Амона, примерно в 300 километрах западнее города Мемфиса. Жрецы этого особо почитаемого древними египтянами храма посвятили его в ходе торжественной церемонии, по обычаю древних фараонов, в "сыны Амона" ("сына Солнца").
Весной 331 года до н.э. Александр Македонский, получив значительные подкрепления от царского наместника в Элладе Антипатра, вновь пошел войной на Дария, который уже успел собрать большое войско в Ассирии. Македонская армия пересекла реки Тигр и Евфрат, и при Гавгамеле, недалеко от города Арбелы и развалин Ниневии, 1 октября этого же года противники сошлись в битве. У царя Дария теперь было мало надежд на успех в войне. Несмотря на значительный перевес персидского войска в численности и абсолютный — в коннице, полководец Александр вновь одержал блестящую победу. Она была достигнута благодаря искусной тактике ведения наступательного боя.
На сей раз царь Македонии вел в сражение армию численностью в 47 тысяч человек. Армия Дария III Кодомана вновь превосходила македонцев в 3-4 раза. Александр, находившийся со своей тяжелой кавалерией "товарищей" на правом фланге македонской боевой позиции, пробил брешь между левым флангом и центром персов и затем атаковал их центр. После упорного сопротивления, несмотря на то, что левый фланг македонян испытывал сильное давление неприятеля, персы отступили.