Родился Семён Дежнёв в деревне Осиновской Пинежской (Волокопинежской) волости. Есть версии, что его родиной был древний Устюг Великий, признанная отечественной историей столица землепроходцев и ватажников, охотников за пушным ясаком с северных и сибирских племён.
В 1630 году по набору на государственную службу Семён Дежнёв попал служить рядовым «новоприборным» казаком в город Тобольск. Затем был переведён в Енисейский острог (ныне город Енисейск). В 1637 году Дежнёва переводят на реку Лену. В Якутский острог он прибыл в следующем году в составе отряда П. И. Бекетова.
Известно, что кроме исполнения казачьих обязанностей, он промышлял охотой и хорошо знал таёжную жизнь, мореходное дело, грамоту. Отличался предприимчивостью и бесстрашием. Был женат на якутке и, по всей вероятности, свободно владел якутским языком.
…Якутские воеводы постоянно посылали в то время небольшие отряды служилых казаков для сбора пушного ясака с коренного населения Северо-Восточной Сибири и поиска новых ясачных земель, богатых прежде всего пушниной — «мягкой рухлядью», «соболиной казной».
Оказавшись в Якутске, казак Семён Дежнёв участвовал в нескольких таких походах по рекам — притокам Лены, Вилюя, Яны, Алдана и Колымы.
Опыт землепроходства у Дежнёва за годы казачьей службы в Якутске накопился богатейший. Зимой 1640 года он служил на реке Яна в отряде таких же, как и он, служилых людей Дмитрия Зыряна. Когда тот двинулся на Алазею, Семён Дежнёв был отправлен в Якутск с «соболиной казной». Это говорило о том, что он ходил уже в «старших» казаках, начальствуя над небольшими отрядами «государевых людей».
Известно, что ему не раз приходилось играть роль дипломата в улаживании конфликтов между родами коренных жителей. Так, в 1640 году ему удалось в ходе трудных переговоров склонить к покорности и уплате ясака воинственно настроенного «князца» кангаласов Сахея.
Следующей зимой Семён Дежнёв отправился с казачьим отрядом Михаила Стадухина на Верхнюю Индигирку, в Оймякон (ныне отмеченный как полюс холода). Отряд в начале лета 1643 года спустился по воде до низовьев Индигирки, обследовав с целью сбора ясака огромную территорию Северо-Востока современной Якутии.
Осенью служилые люди Стадухина и Дежнёва соединились с отрядом Зыряна для дальнейшего похода на Колыму, значительная часть бассейна которой ещё являлась белым пятном на карте. В конце 1643 года в устье этой большой реки был основан Нижне-Колымский острог, срубленный руками казаков и промысловиков. Колыма поразила землепроходцев своим величием, пушными и рыбными богатствами.
Из новопостроенной деревянной крепостицы начался сбор ясака с местного населения. Когда Стадухин и Зырян отправились с добытым ясаком на Лену, в Якутский острог, на Колыме осталось всего 12 русских во главе с Семёном Дежнёвым. Они были осаждены полутысячным войском юкагиров и не раз вели с ними тяжёлые «съёмные» (рукопашные) бои. На «колымской службе» казак Дежнёв получил несколько ран. Войско юкагиров ушло в тундру только тогда, когда к защитникам острога пришла из Якутска подмога во главе с Зыряном.
В Нижне-Колымский острог стали «приходить» слухи со стороны Большого Анюя о текущей восточнее «богатой реке Погыче» (Анадыри). Речь шла о мехах и рыбьем зубе (моржовых клыках), и даже серебре. Однако точного местоположения этой неизвестной русским реки из слухов узнать было невозможно.
В 1645 году группа якутских казаков во главе с С. И. Дежнёвым, Федотом Алексеевым и Герасимом Анкудиновым решила найти устье «новой» реки Анадырь. На плоскодонных судах казаки попытались спуститься вниз по Колыме, выйти в море и пройти вдоль его берега, сколько можно, восточнее. Но эта экспедиция не увенчалась успехом из-за тяжёлой ледовой обстановки в устье Колымы.
Тогда в дело вмешался приказчик богатого московского купца Усова — Федот Попов, имевший немалый опыт мореплавания на Севере. Он организовал экспедицию с целью поиска на востоке, на морском побережье моржовых лежбищ. И одновременно экспедиция должна была осуществить поиск реки Анадырь (так реку стали называть с 1647 года), якобы богатой соболями (последнее оказалось пустыми слухами).
Но и эту экспедицию под начальством Попова, в которую входили 63 промышленника и один казак Дежнёв, ожидала неудача. Летом 1647 года она на четырёх кочах вышла из устья Колымы в море, но тяжёлая ледовая обстановка вновь воспрепятствовала плаванию на восток.
Однако новая неудача не остановила землепроходцев в их помыслах. В июне 1648 года Дежнёв, Алексеев и Анкудинов на семи судах (около ста человек) снова вышли в морское плавание из Нижне-Колымского острога для поиска лежбищ моржей. Северный Ледовитый океан вновь встретил отважных мореходов со всей своей суровостью.