Тогда Магеллан перебрался в Испанию, где его предложения вызвали куда больший интерес. Имелось важное соображение: доказать, что, согласно утвержденному буллой папы римского разделу мира между Португалией и Испанией, богатые пряностями острова принадлежат как раз последней. Весной 1518 г. испанский король Карл I принял решение финансировать экспедицию, причем возглавившему ее Магеллану были обещаны титулы наместника всех вновь открытых земель и немалая часть будущих доходов. Подготовка завершилась к сентябрю следующего года, когда из порта Сан-Лукар вышла флотилия в составе каравеллы «Тринидад» (флагман, им командовал сам Магеллан), а также нао или небольших каракк «Сан Антонио», «Консепсьон», «Виктория» и «Сантьяго». Личный состав экспедиции насчитывал 265 человек, на кораблях имелось до 70 пушек, а на борт было принято изрядное количество различных припасов и товаров для торговли с туземцами.
Трехмачтовая «Виктория» – действительно судно-загадка. Для начала, его название изначально писали по-разному: как «Victoria» или «Vittoria». Дата постройки оспаривается историками; одни считают судно новым, спущенным на воду в 1519 г., другие указывают, что незадолго до отправки в экспедицию оно просто было переименовано в честь церкви Santa Maria de la Victoria de Triana. Количество пушек на борту точно не установлено: на известном рисунке, датированном 1590 г., их можно насчитать не менее шести на борт, а на современной реплике, информацию для постройки которой по крохам собирали энтузиасты и профессиональные историки, их вообще не стали устанавливать. Исходя из общего количества орудий, состоявших на вооружении флотилии, можно предполагать, что пушек действительно было 12. Размерения «Виктории» не установлены, приблизительно можно считать, что ее длина немного превышала 20 м, а водоизмещение могло достигать 200 тонн. Зато известно, что на момент выхода в море на ней находилось 55 человек под командой капитана Луиса Мендосы.
Состав экспедиции оказался очень пестрым, среди ее участников оказались не только испанцы, но и португальцы, французы, немцы греки и представители других национальностей. Это создавало немалые проблемы, особенно остро встал вопрос об отношениях испанцев и португальцев. Испанские капитаны не слишком желали подчиняться Магеллану, а тот, в свою очередь, не собирался посвящать их в свои замыслы. Когда флотилия достигла экватора, у адмирала случился конфликт с командиром «Сан Антонио» Хуаном де Картахена, которого пришлось сместить. В конце марта 1520 г. корабли встали на зимовку в бухте Сан-Хулиан на побережье Патагонии. Там произошел мятеж, который возглавили офицеры-испанцы Мендоса и Кесадо. Мятежники освободили де Картахену и смогли захватить «Викторию», «Сан Антонио» и «Консепсьон».
Действовавшему решительно Магеллану удалось подавить мятеж с минимальными жертвами, однако погибшие были с обеих сторон (в том числе Мендоса). Кесадо казнили за убийство одного из верных Магеллану людей, еще 40 человек приговорили к смерти, но помиловали. Хуана де Картахену позднее оставили на берегу, его дальнейшая судьба неизвестна.
В дальнейшем экспедиция сопровождалась как неудачами (в мае потерпел крушение отправленный на разведку «Сантьяго»), так и выдающимися открытиями. Двинувшись в путь 18 октября, корабли через три дня обнаружили протоку. Магеллан приказал обследовать ее и вскоре был вознагражден: это оказался пролив, соединяющий океаны и ныне носящий имя первооткрывателя. Но тут случилась новая беда: дезертировал «Сан Антонио», на котором находился самый большой запас провизии.
Вышедшие в Тихий океан корабли сперва направились на север вдоль побережья Чили, а затем повернули на запад. Не совсем точно представляя себе размеры водного пространства, которое предстояло пересечь, Магеллан допустил трагическую ошибку: он не пополнил запасы на чилийском берегу. В результате плавание оказалось невероятно тяжелым, продовольствие и вода закончились, людей косили цинга и другие болезни. Маршрут оказался проложен так, что флотилия миновала множество островов, обнаружив лишь два необитаемых. Лишь в начале марта 1521 г. измученные люди добрались до Марианских островов, которые за специфические пристрастия аборигенов назвали Островами Воров. В середине месяца корабли подошли к Филиппинам, но вскоре Магеллан вмешался в местные распри и в конце апреля погиб в бою на берегу острова Мактан.
После этого экспедицию преследовали сплошные напасти. Заменить Магеллана оказалось некому, новые руководители откровенно не справлялись с делом. «Консепсьон» пришлось сжечь, поскольку его корпус находился в отвратительном состоянии, а людей на три экипажа уже не хватало. После ряда скитаний, новых потерь и аварий уцелевшие корабли разделились. «Тринидад» попытался добраться до Панамы, но неблагоприятные ветры и шторма вынудили его повернуть назад. У Молуккских островов каравеллу захватили португальцы и лишь четыре моряка из ее экипажа спустя несколько лет вернулись в Испанию.