В это время она влюбилась в своего кузена герцога Генриха де Гиза, двадцатилетнего белокурого красавца. Оба темпераментные и лишённые какой бы то ни было стыдливости, они отдавались любовным играм там, где их настигало желание, будь то в комнате, в саду или на лестнице. Однажды их застали даже в одном из луврских коридоров, где «они занимались вселенским грехом…»
При одной только мысли, что этот фат, придававший столько блеска и без того могущественному Лотарингскому дому, смог соблазнить его сестру, король Карл IX впал в настоящее безумие. Марго убедила герцога жениться на Екатерине Клевской, вдове принца Поркена…
После этого случая королева-мать решила выдать дочь замуж и подумала в связи с этим о сыне Антуана де Бурбона, молодом Генрихе Наваррском, который тогда ещё не имел репутации донжуана. Мать Генриха, Жанна д'Альбре, была горда тем, что сможет женить сына на сестре короля Франции, и быстро обо всём договорилась с Екатериной.
На свадьбу, естественно, съехалось множество протестантов, которые спустя пять дней, в Варфоломеевскую ночь, все до одного были убиты католиками.
После Варфоломеевской ночи Генрих Наваррский, отрёкшийся от протестантства ради сохранения жизни, находился под неусыпным наблюдением Екатерины Медичи.
Пока Маргарита наслаждалась ласками любовников, Генрих Наваррский плёл заговоры. Он создал тайную организацию, целью которой было свергнуть с престола Карла IX, устранить герцога Анжуйского, ставшего в 1573 году королём Польши, и посадить на престол Франции герцога Алансонского, младшего сына Екатерины Медичи.
В числе фаворитов герцога Алансонского был сеньор Бонифаций де ла Моль, блестящий танцор и любимец дам.
Этот богобоязненный развратник был просто создан для Маргариты, которая с необычайной лёгкостью переходила из церкви в альков и укладывалась в постель со своими любовниками, в то время как волосы её ещё благоухали ладаном. Когда он увидел её, одетую в платье из брокара с большим вырезом, позволявшим «видеть эту высокую и полную грудь, по которой обмирали все придворные», то сразу в неё влюбился…
Маргарита тут же устремилась к нему, схватила за руку и повлекла в свою комнату, где они занялись любовью, да так шумно, что через два часа уже весь двор знал, что у королевы Наваррской появился ещё один любовник.
Ла Моль был провансальцем. В постели он проболтался Маргарите о заговоре, который замышлял Генрих Наваррский, и о той важной роли, которую в этом заговоре должны были сыграть он сам и один из его друзей по имени Коконас, любовник герцогини Неверской.
Маргарита, выслушав признание, пришла в ужас. Как дочь короля, она знала, что заговоры наносят ущерб королю, и потому, несмотря на любовь к де ла Молю, рассказала всё Екатерине Медичи.
Апрельским днём 1574 года де ла Молю и Коконасу отрубили головы на Гревской площади. Тела же их были четвертованы и вывешены на городских воротах на потеху черни. С наступлением ночи герцогиня Неверская и Маргарита послали одного из своих друзей, Жака д'Орадура, выкупить у палача головы казнённых. Поцеловав их в охладевшие уста, они затем старательно уложили головы в ящики и на другой день приказали забальзамировать.
Уже через неделю Маргарита стала ощущать какое-то необычное возбуждение, из-за которого стала неразговорчивой и не находила себе места. Ей требовалось что-то успокоительное. И она нашла такое средство в лице молодого придворного по имени Сен-Люк, который славился неистощимой мужской силой. За несколько встреч он совершенно избавил Марго от мучений. После этого молодая женщина снова стала появляться на придворных балах. В один из вечеров она познакомилась с красавцем, которого звали Шарль де Бальзак д'Антраг, и стала его любовницей…
Екатерина Медичи отказалась от мысли посадить и тюрьму обоих принцев, справедливо полагая, что это вызовет бурные волнения в королевстве; однако она сделала Наваррца и герцога Алансонского пленниками Лувра. Им было запрещено покидать дворец без сопровождения, а множество тайных агентов записывали буквально каждое сказанное ими слово.
Герцог Анжуйский после смерти брата, Карла IX, вернулся в 1574 году из Польши, чтобы занять престол. При Генрихе III возобновились религиозные войны. В 1576 году под руководством Генриха Гиза из строгих католиков образовалась священная лига, поставившая целью окончательное истребление протестантизма.