Возвратившись на родину, Рабле снова принимает сан и в 1536 году получает должность каноника при монастыре Сен-Мор-де-Фоссе. Но его пребывание в монастыре не было долгим. Покровительство Дю Белле, который к этому времени стал кардиналом, позволило Рабле вести медицинскую практику, и с 1537 по 1840 год он работает врачом и читает курс анатомии в Монпелье, Париже, Меце, Турине. Его романы переиздаются, им подражают, появляются анонимные переделки. В 1542 году Рабле переиздает в новой редакции свои два романа и согласно логике повествования, ставит на первое место «Гаргантюа», а на второе «Пантагрюэля». Стремясь оградить себя от нападок сорбонистов, он смягчает нападки на теологов и убирает те места, на основании которых его могли бы зачислить в протестанты.
В 1543 году Франциск назначает Рабле докладчиком королевских прошений, а в 1545 году он получает от короля привилегию на дальнейшее издание «Пантагрюэля». «Третья книга» вышла в 1546 году. В ней Рабле отказался от глумления над церковью и над Сорбонной, он даже позволил себе похвалить «добрых богословов» за то, что они «искореняют ереси» и «насаждают истинную католическую веру». Рабле пытается помириться с Сорбонной – слишком опасным стало открытое противостояние церковным властям. Но сорбонисты осудили и третью книгу, объявив ее «грешной». Высокий пост и личное покровительство короля не спасли писателя от нападок теологов. В 1546 году он, судя по всему, спасаясь от преследований, бежит за пределы французского королевства, в город Мец, где работает врачом.
В конце 40-х годов мрачная атмосфера во Франции, связанная с католической реакцией, прояснилась. Произошла смена на французском престоле – умер Франциск I, и на трон взошел Генрих II, на папском престоле Павла III сменил Юлий III. Вскоре стал обостряться конфликт между Парижем и Римом по поводу раздачи французских бенефиций римской курией. Положение Рабле сразу улучшилось, его выпады против папства оказались как нельзя кстати. Кардинал Дю Белле мог уже открыто покровительствовать писателю: в январе 1551 года он дал ему место кюре в Медоне под Парижем, обеспечивавшее Рабле хорошими доходами и не требовавшее от него фактического исполнения священнических обязанностей. Получил Рабле и новую королевскую привилегию на издательство «Четвертой книги», которая вышла в 1552 году. Примечательно, что в этой части романа изрядно досталось не только папистам, но и Кальвину. И это не случайно. В 1549 году Кальвин напал на Рабле в памфлете «О соблазнах». Для кальвинизма смех и вольнодумство Рабле, не признававшего никакого принуждения в религии, было столь же опасны, как и для католических теологов.
И опять кардинальные перемены в политике Франции: «Четвертая книга» вышла в феврале 1552 года, а в апреле король заключил мир с папой. По-видимому, Рабле предугадывал такой поворот, так как перед самой публикацией книги он счел благоразумным очередной раз скрыться. По Лиону даже ходили слухи, что он арестован и посажен в тюрьму.
Парижский парламент приговорил «Четвертую книгу» к сожжению. От Рабле отвернулись даже былые друзья, публично осудив его сочинения. Всеми травимый, Рабле писал «Пятую и последнюю книгу героических деяний и подвигов доброго Пантагрюэля», но завершить ее писателю не удалось – 9 апреля 1553 года он умер и был похоронен в Париже. «Пятая книга» была подготовлена и полностью издана друзьями и учениками Рабле только спустя одиннадцать лет после его смерти.
Смерть Рабле, как это часто бывает с великими, окружена легендой. Свое прощание, обращенное к окружающим, он, согласно легендарной версии, заключил словами, запечатлевшими образ вечно ищущего писателя: «Я отправляюсь искать великое „может быть“». Современники на смерть Рабле отзывались по-разному – восторженно и язвительно, насмешливо и сокрушенно. Среди многочисленных высказываний-эпитафий наиболее показательно такое: «В преисподней теперь весело: Рабле и там насмешит».