В 1743 году Дидро тайно обвенчался с дочерью купеческой вдовы Антуанеттой Шампион. Несмотря на энергичные поиски средств к существованию, семью он свою прокормить не умел. От четырех детей, рожденных в браке, в живых осталась только дочь Мария-Анжелика (ей суждено будет стать первым биографом своего отца). Жил он в крохотной квартирке, расположенной под самым чердаком. Некий маркиз де Костри однажды высказался: «Бог мой! Куда бы я ни пошел, везде я слышу разговоры только об этом Руссо и об этом Дидро. Можно ли понять такое? Ничтожные люди, у которых нет собственных домов и которые живут на четвертом этаже! Право, к таким вещам привыкнуть невозможно!»
И все же нужда ничуть не повлияла на характер Дидро. Он был человеком удивительно терпимым, общительным и веселым, легко сходился с людьми, был любимцем светских салонов. Его добротой широко пользовались: целые разделы в сочинениях просветителей Туссена и Рейналя написаны рукой Дидро, есть вставка Дидро в трактате Руссо «О происхождении неравенства среди людей», известно, что Дидро даже помог нищему студенту написать памфлет против самого себя. Вольтер называл его «пантофил», то есть «вселюбящий». Дидро вел себя одинаково просто и непринужденно, общаясь с людьми самых разных сословий, не делая различий между простым рабочим и высокопоставленным вельможей. И ему это прощалось.
В 1747 году Дидро поступил неожиданный заказ от всесильного временщика Филиппа Морепа, наперсника Людовика XV в любовных похождениях. За две недели Дидро пишет галантный роман «Нескромные сокровища» в модном тогда стиле рококо и издает его под маркой несуществующего голландского издательства. Гривуазность романа, балансирующего порой на грани непристойности, создала вокруг него атмосферу скандала. Позже Дидро говорил, что он готов скупить и сжечь все напечатанные экземпляры «Нескромных сокровищ».
В это же время Дидро пишет ряд философских эссе, где с позиции деизма выступает против церковных догматов и авторитетов. Среди них – «Философские письма», которые Парижский парламент 7 июля 1746 года приговаривает к сожжению вместе с «Естественной историей души» Ламетри. Но это не останавливает Дидро. Критика католической ортодоксии продолжена в «Прогулке скептика» (1747), а в «Письмах слепых» (1749) он уже открыто проповедует атеистические взгляды.
Опубликование «Писем слепых» окончательно переполнило чашу терпения правительства. Вольнодумец и богохульник арестован и осужден на стодневное пребывание в тюремной башне Венсенского замка. Но заключение обернулось триумфом для Дидро. Он становится чрезвычайно популярным. В его тюремную камеру рвутся многочисленные посетители, и среди них – Жан-Жак Руссо.
После сорокадневного заключения Дидро был освобожден. Помогли друзья, среди которых многие были вхожи в придворные круги. Отныне он регулярный посетитель салона ученого барона Поля Анри Гольбаха, где собираются выдающиеся умы Европы – Д’Аламбер, Гельвеций, Жан-Жак Руссо, Дэвид Юм, Лоуренс Стерн…
Вместе с Д’Аламбером Дидро начинает издание «Энциклопедии, или Толкового словаря наук, искусств и художеств». Эту работу он считал главным делом своей жизни. Издание «Энциклопедии» для XVIII века явилось событием в культурном отношении беспрецедентным, удивительным и, пожалуй, самым значительным. Дидро сумел объединить вокруг издания всех просветителей – от Вольтера до Руссо. Энциклопедия выходила с 1751 по 1780 год, составила 35 томов, в том числе 11 справочных книг, содержавших рисунки, чертежи, карты, схемы, и 8 томов указателей. Сам Дидро написал для «Энциклопедии» более тысячи статей.
Наряду с этим шла напряженная работа над сочинениями по эстетике и философии. Свои философские и эстетические взгляды Дидро воплотил в художественной форме, создав два романа «Монахиня» (1760) и «Жак-фаталист и его хозяин» (1773) и повесть «Племянник Рамо» (1779). Эти произведения так и не были напечатаны при жизни автора. Сам же Дидро не считал себя прозаиком.
На сюжет «Монахини» Дидро натолкнула история некоей Маргариты Деламар, заточенной после скандального бракоразводного процесса в монастырь под угрозой исправительного дома для женщин легкого поведения. Став единственной наследницей родительского состояния, она затеяла судебный процесс, пытаясь расторгнуть «обет бедности» и выйти из монастыря. В иске ей было отказано, наследство она потеряла, а сама она так и осталась в монастыре. Кроме того, у Дидро были свои причины обратиться к теме монастырской жизни. Его родная сестра была монахиней и сошла с ума. Резко изменился характер брата, надевшего сутану священника. Возлюбленная его друга Д’Аламбера, мадемуазель Леспинас, была заточена в монастырь и бежала оттуда.