Однако к концу 1525 года из всех индийских владений в руках Бабура остался только Лахор. Вся остальная территория Пенджаба отошла к родичу делийского султана Даулат-хану Лоди. Было очевидно, что путём спонтанных походов Индии за собой не удержать. Для того чтобы прочно утвердиться в этой стране, следовало перенести туда центр тяжести своей державы. С этой целью 17 ноября 1525 года Бабур начал свой пятый, самый знаменитый поход в Индию. «В начале этого похода, - пишет Абу-л-Фазл, - победа следовала за победой, а удача за удачей». Даулат-хан, оказавший сопротивление моголам, был побеждён и признал себя их вассалом. Бабур сделался полновластным хозяином Пенджаба. Оставив в городах гарнизоны, он двинулся на Дели и 16 декабря переправился через Инд. Здесь Бабур произвёл смотр своему войску, численность которого составляла всего лишь 12 тысяч человек. В основном это были воины, набранные в Средней Азии и из числа афганских племён, подчинённых ему как правителю Кабула. К нему примкнула также часть гахкаров - горных племён Пенджаба.
Армия Ибрахима Лоди, выступившая навстречу Бабуру, была значительно больше. Под началом делийского султана находилось около 40 тысяч человек и тысяча боевых слонов. Готовясь к сражению, Бабур выбрал хорошую позицию и тщательно укрепил её. На правом фланге его лагерь примыкал к Панипату, а левый фланг прикрывали искусственные сооружения - рвы, поваленные деревья и изгороди. По линии фронта было поставлено около 700 повозок, скреплённых ремнями, а между повозками установлены щиты. За ними разместились мушкетёры и пушкари, причём в укрытиях были оставлены проходы, достаточные, чтобы пропустить конные отряды в 100-150 всадников. На левом фланге Бабур поместил большой отряд для обходного движения.
Решительная битва при Панипате произошла 21 апреля 1526 года. Ибрахим Лоди атаковал. Однако вместо того чтобы обрушиться на врага, передние ряды индийцев, приблизившись к линии обороны моголов, по какой-то причине остановились (произошло это, видимо, из-за неопытности султана, который, по свидетельству Бабура, был никудышным военачальником). Солдаты Бабура открыли беглый огонь из пушек и ружей по скопившимся массам воинов Ибрахима, представлявшим собой прекрасную мишень. Могольская конница атаками с флангов и тыла смяла войска Ибрахима Лоди. Около полудня враг обратился в бегство. Разгром был полным - потери индийцев только убитыми составили около 20 тысяч. Среди павших врагов был опознан труп самого Ибрахима Лоди.
Преследуя отступавшего в беспорядке врага, Бабур 25 апреля занял Дели, а 4 мая вступил в Агру. Победа при Панипате, впрочем, не означала ещё установления власти моголов в Северной Индии. Вся территория к востоку от Агры оставалась в руках независимых афганских военачальников и индийских раджей. В следующие восемь месяцев власть Бабура распространилась от Аттока до Бихара. Мультан также был присоединён к его владениям. Но до полной победы было пока далеко. Два врага, с которыми предстояло бороться Бабуру, чтобы обеспечить себе господство в Индостане, были афганцы и раджпуты. Последние сплотились вокруг раны Санграма Сингха, правителя Мевара.
Между тем положение победителей было очень непростым. В Агре и Дели после занятия их моголами замерла торговля, на базарах исчезло зерно и другие необходимые товары. «Когда мы прибыли в Агру, - рассказывает Бабур, - между нашими людьми и тамошними людьми сначала царила удивительная рознь и неприязнь. Воины и крестьяне тех мест боялись наших людей и бежали… Для нас и для коней нельзя было найти пищи и корма. Жители деревень, из вражды и ненависти, оказывали неповиновение, воровали и разбойничали; по дорогам невозможно было ходить. Мы ещё не успели разделить казну и назначить в каждую область и местность крепких людей; к тому же в том году было очень жарко; люди во множестве разом падали и умирали от действия губительных ветров».
Однако эти трудности не остановили Бабура. Спор между ним и Санграмом Сингхом разрешился 27 марта 1527 года в битве при Кхануа. Так же как в предыдущем сражении, Бабур велел укрепить свои позиции связанными повозками, насыпями и деревянными треножниками. Сражение было упорным, поскольку раджпуты имели численное превосходство. «Центры обоих войск стояли друг против друга, подобные свету и тьме, - пишет Бабур, - а на правом и левом крыле происходила столь великая битва, что на земле возникло трясение, а на вышнем небе раздались вопли… Мрак от пыли собрался в облако и, словно тёмная туча, раскинулся над всем полем битвы… Разящие смешались с поражаемыми и победители с побеждёнными, так что признаки различий скрылись от глаз…» Решающую роль в победе мусульман опять сыграло огнестрельное оружие. «Мухаммад Хумайун бахадур, - продолжает свой рассказ Бабур, - выкатив вперёд лафеты пушек, разбил ряды нечестивых, как и сердца их, ружьями и пушками». Раджпутская конница не смогла устоять против сокрушительного огня моголов и потерпела полное поражение. «Немало убитых пало на поле битвы, - сообщает Бабур, - многие, отчаявшись в жизни, ушли в пустыню скитаний и стали снедью для ворон и коршунов. Из трупов убитых сложили холмы, из голов их воздвигли минареты…» Санграма не смог пережить своё поражение и умер в 1528 году. Избавившись от угрозы со стороны раджпутов, Бабур двинулся на восток против афганцев. В январе 1528 года он взял сильную крепость Чандари, занял Бихар, заставил отступить Нусрат-шаха, султана Бенгалии, и в мае 1529 года на реке Гогре разгромил выступивших против него афганцев во главе с Махмудом Лоди. К 1530 году границы его государства раздвинулись до Бенгалии.