В 1726 году он явился со своей многочисленной дружиной в Мазандаран, где собирал армию для борьбы с афганцами молодой шах Тахмасп II, и поступил к нему на службу. Вскоре он отбил у туркмен Мазандаран, а затем овладел Астрабадом. В благодарность шах пожаловал ему титул султана и звание губернатора Мазандарана и Хорасана. В 1729 году Надир-султан подчинил шаху Герат, а затем дважды разбил афганцев в больших сражениях. В декабре предводительствуемые им войска вступили в иранскую столицу Исфахан. В награду за этот выдающийся успех шах пожаловал победителю титул хана.
По окончании войны с афганцами Надир-хан в первой половине 1730 года двинулся против турок, которые к этому времени захватили Грузию, Армению, Азербайджан, весь Иранский Курдистан, Хамадан, Караманшах и значительную часть Персидского Ирака. Разгромив врага в нескольких сражениях, Надир-хан сначала занял Хамадан и Караманшах, а вслед за тем вступил в Азербайджан. В августе 1730 года персы заняли Тебриз. От этой войны Надир-хана отвлекло возмущение афганцев. Пока он осаждал Герат, шах Тахмасп в 1731 году начал военные действия против турок. Вскоре он потерпел жестокое поражение. Турки вновь заняли Хамадан, Карманшах, Тебриз и другие города. 10 января 1732 года между Тахмаспом и турками был заключён мир, согласно которому шах уступил Турции все территории к северу от реки Аракс. Когда весть об этом позорном договоре дошла до Надир-хана, он выпустил воззвание против Тахмаспа и послал турецкому султану письмо с требованием возвратить все занятые территории. В противном случае он грозил туркам войной.
Отношения между шахом и его полководцем обострились. В августе 1732 года армия Надир-хана возвратилась в Исфахан, но не была допущена в город, так как Тахмасп начал опасаться своего полководца, завоевавшего огромную популярность. Он согласился принять одного Надир-хана, но обошёлся с ним весьма холодно. Вернувшись в лагерь, уязвлённый Надир-хан объявил о своём намерении свергнуть шаха. «Бедствие, постигшее Персию, - сказал он, - следует приписать неумению Тахмаспа управлять государством. Его робости и малодушию мы обязаны тем, что лишились богатых областей… Мы можем спасти отечество только удалением шаха от дел». Все военачальники изъявили своё согласие на переворот. 26 августа Тахмасп был арестован и выслан в одну из хорасанских крепостей. Шахом был объявлен его восьмимесячный сын Аббас III. Фактически с этого времени вся власть сосредоточилась в руках Надир-хана.
В конце 1732 года персидская армия выступила против турок. Сражение с ними произошло 19 июня 1733 года на берегу Тигра у деревни Самара. В разгар боя во фланг персам ударила другая турецкая армия, подоспевшая из Мосула. Несмотря на ожесточённое сопротивление, они были разбиты и бежали. Множество солдат утонуло во время отступления в Тигре. В ноябре 1733 года Надир-хан со свежими силами вновь подступил к Багдаду. На этот раз турецкая армия была наголову разбита. В 1734 году Надир-хан занял Гянджу, Тбилиси и другие города к северу от Аракса, вторгся на турецкую территорию и осадил Карс. В начале 1735 года неподалёку от этого города произошла решительная битва с турецкой армией, прибывшей на подмогу осаждённым. Надир-хан укрепился на вершине горы Ах-тепе. Турецкий военачальник Абдул-паша, не подозревая о близости персидских войск, вышел к этой позиции и неожиданно попал под сокрушительный огонь иранской артиллерии. Турки потерпели полное поражение. В сентябре сдался Карс. В октябре персы овладели Тбилиси, Ширваном и Шемахой.
Свершив всё это, Надир-хан увёл свою армию на зимовку в Муганскую степь. В январе 1736 года здесь собрался совет иранской знати (курултай), избравший Надира новым шахом Ирана. Четырёхлетнего Аббаса отослали к отцу в Хорасан, где они оба позднее были умерщвлены. Двухвековому правлению Сефевидов пришёл конец. В том же году Надир-шах приступил к окончательному покорению Афганистана. В ноябре был занят Систан. В марте 1738 года пал Кандагар. В отмщение за разгром, который претерпела 17 лет назад их столица, персы устроили здесь страшную резню.
Покончив с Кандагаром, Надир-шах объявил о своём намерении вторгнуться во владения Великого Могола. Поход начался в сентябре 1738 года. В октябре был захвачен Кабул. В конце ноября шаху без боя сдался Пешавар, а в середине декабря персидская армия подступила к Лахору, который пал 20 декабря. В Сирхинде шах получил известие, что правитель Индии Мухаммад-шах в сопровождении всего двора и министров, с громадным войском, при котором находилось 300 орудий и 2 тысячи боевых слонов, выступил из Дели и расположился у Гезмала на берегу Джумны. В конце февраля при Карнале (недалеко от Дели) произошло решительное сражение.