В начале 332 года до Р.Х. македонцы двинулись в Финикию. Местные города сдались им без боя. Только Тир оказал упорное сопротивление и был взят штурмом после многомесячной осады. Из Сирии Александр в начале 331 года до Р.Х. вторгся в Египет и быстро овладел всей страной. С первыми признаками весны он вернулся в Финикию. Из Тира македонцы отправились в Дамаск, а оттуда - к берегам Евфрата. Вскоре стало известно, что Дарий с новой армией уже покинул Вавилон и стоит за рекой Тигр неподалёку от Арбел. Войска у персов было гораздо больше, чем под Иссом, но основную свою надежду они возлагали на слонов и серпоносные колесницы. Битва, в которой окончательно решилась судьба Азии, произошла - в 331 году до Р.Х. у деревни Гавгамелы. Сражение развернулось прежде всего на правом фланге. Александр во главе тяжёлой конницы стал обходить левый фланг Дария. Тут начался упорный бой с сакской конницей. В то же время против фаланги были пущены серпоносные колесницы. Македонцы встретили их градом дротиков, многих возниц перебили, других стащили на землю. Затем солдаты расступились и пропустили стремительно несущихся коней сквозь свои ряды. Что до левого крыла, то на него неистово обрушилась бактрийская конница. Линия здесь была прорвана: через прорыв часть индов и персов пробилась к обозу македонцев. Но особенно упорный характер носило сражение на правом фланге. Успех склонялся то на ту, то на другую сторону, но когда на персов, ощетинившись сарисами, бросилась плотная македонская фаланга, те не выдержали. Увидев, как Александр гонит его солдат, Дарий вскочил на недавно ожеребившуюся кобылу и бежал. А после того как была достигнута победа на левом фланге, в неудержимое бегство обратились все персы.
В начале 330 года до Р.Х. Александр захватил Вавилон. Отсюда он отправился в Сузы и овладел всей царской казной. Из Суз македонцы двинулись к персидской столице Персеполю. К этому времени Александр завоевал и частью принял на сдачу много городов с обильными царскими богатствами, но сокровища Персеполя намного превзошли всё остальное. Ведь именно сюда в продолжение многих десятилетий персы свозили богатство со всей Азии. Золото и серебро лежало в сокровищницах грудами. Общая сумма добычи достигала 120 тысяч талантов.
В 329 году до Р.Х. Александр оставил Персеполь с намерением нанести окончательное поражение Дарию, который собирал войска в Бактрии. Через две недели он овладел всей Мидией и вступил в её столицу Экбатаны. Здесь он узнал, что у Дария фактически нет боеспособного войска и единственное своё спасение он видит в бегстве. Пробыв в Экбатанах ровно столько, сколько требовали от него дела по налаживанию управления страной, Александр вновь устремился в погоню. В пути до него дошли известия, что армия Дария разбежалась, а сам он оказался в полной власти бактрийского сатрапа Бесса, который держит царя на положении пленника. Александр заторопился ещё больше. Через несколько дней изнурительной погони македонская конница настигла варваров. Все они обратились в бегство, даже не начав сражения. Убегая, Бесс и его единомышленники нанесли Дарию множество ран и бросили несчастного умирать.
Теперь для окончательной победы предстояло покорить окраинные сатрапии Бактрию и Согдиану. В начале 328 года до Р.Х. македонская армия вступила в предгорья Гиндукуша и двинулась через перевалы. Поход был чрезвычайно трудным. Глубокие снега покрывали всю землю, а жестокие морозы доводили людей до изнеможения. Войско, заведённое в эту пустынную местность без следов человеческой культуры, претерпело всё, что только можно претерпеть: голод, холод, утомление и отчаяние. Многие погибли от непривычно холодного снега, многие отморозили ноги, другие ослепли от нестерпимого блеска. Миновав горы, Александр вступил в пределы Бактрии. Войско Бесса состояло из 8 тысяч вооружённых, бактрийцев. Узнав о приближении Александра, все эти воины покинули вождя и разбежались по своим сёлам. Сам Бесс, с кучкой оставшихся ему верными друзей, бежал за Амударью и стал в Согдиане собирать новое войско. Александр устремился вслед за врагом и с ходу форсировал Амударью. Главные военачальники Бесса, увидев, что стремительного продвижения македонцев не могут остановить никакие препятствия, схватили своего предводителя и привели его, скованного, к Александру. Царь почтил их дарами, а Бесса передал для казни брату Дария.