В 54 году до н. э. дочь Цезаря Юлия, бывшая замужем за Помпеем, умерла. Это способствовало охлаждению между Помпеем и Цезарем. Последний сблизился с Крассом, которому для похода на Восток, против Парфии, отдал часть свой кавалерии. Однако поход окончился полной неудачей и гибелью Красса в 53 году до н. э. Помпей, завидуя успехам Цезаря в Галлии, выступил против вторичного избрания своего удачливого соперника консулом в 50 году до н. э. Он сблизился с сенатом и добился своего избрания единоличным консулом – «консулом без коллеги». Помпей также инициировал рассмотрение в сенате законопроекта, согласно которому Цезарю предписывалось оставить пост наместника в Галлии, распустить легионы и представить сенату отчет о своих действиях в ходе галльской войны. В ответ на происки Помпея Цезарь 10 января 49 года до н. э. начал гражданскую войну, перейдя с легионами из Галлии пограничную между Италией и Цизальпинской Галлией реку Рубикон и вторгнувшись в Грецию. Идеологическим оправданием войны Цезарь сделал лозунг восстановления прав народных трибунов, попранных сенатом. Из девяти легионов, дислоцированных в Галлии, Цезарь взял с собой в Италию только один, но этого вполне хватило для победы. Помпей, не располагавший сколько-нибудь значительными силами на Апеннинском полуострове, предпочел бежать к своим легионам в Грецию через порт Бриндизий. Рим без боя сдался Цезарю. Здесь ему досталась вся казна республики. Немногочисленные италийские гарнизоны присоединились к армии Цезаря. Уже в августе 49 года Цезарь успел нанести поражение легатам Помпея в Испании, которые, будучи лишены снабжения, в конце концов капитулировали. Закаленные легионеры Помпея пополнили армию Цезаря. Тот поощрял братание своих солдат со сторонниками Помпея. В Риме Цезаря провозгласили диктатором. Он полностью восстановил в правах всех тех, кто пострадал от преследований при Сулле, и вернул им утраченное имущество.
Затем Цезарь переправился в Грецию. Здесь борьба сначала протекала с переменным успехом. Флот Помпея господствовал на море, так что его войска могли высаживаться в любом пункте греческого побережья. Но высадиться в Италии Помпей не рискнул. И 9 августа 48 года до н. э. Цезарь наголову разбил противника в решающей битве при Фарсале, где 34 тысяч пехотинцев и 6 тысяч всадников Помпея противостояли 25 тысячам пехотинцев и 2 тысячам всадников Цезаря. Помпей бежал в Египет, где его убили по приказанию египетского царя Птолемея, не желавшего ссориться с Цезарем, неутомимо преследовавшим своего соперника. Голову неудачливого полководца преподнесли вступившему в Египет победителю. Преследуя Помпея, Цезарь вторгся в Египет и фактически установил римский протекторат над этой страной, заодно сделав царицу Клеопатру своей любовницей и оказав ей помощь в обретении единоличной власти. Ее младший брат и соправитель Птолемей XIII был убит. От связи Цезаря и Клеопатры родился сын Цезарион. Цезарь после 10‑месячного пребывания в Египте, во время которого ему пришлось выдержать трудную осаду в Александрии зимой 48/47 года, в сентябре 47 года до н. э. наконец вернулся в Рим, где сенат, устрашенный бесчинствами плебса, разбившего статуи Суллы и Помпея, удостоил его звания диктатора, дал ему также постоянный титул императора (главнокомандующего), а также право на триумф за будущие победы. Наряду с этим цезарь был наделен властью цензора и трибуна и пожизненно получил должность верховного жреца Юпитера.
Сразу из Египта Цезарь отправился в Малую Азию, где в августе 47 года до н. э. у Залы разгромил союзника Помпея Фарнака II, царя Боспора, овладевшего союзной Риму Вифинией. Фарнак погиб во время бегства. По поводу этой победы Цезарь произнес знаменитое: «Пришел, увидел, победил» (Veni, vidi, vici). В 46 году до н. э. в сражении у Тапса были разгромлены сыновья Помпея. В 45 году до н. э. в сражении при Мунде Гней Помпей-младший был убит, а его младший брат Секст, объединив средиземноморских пиратов, начал морскую войну против Цезаря и захватил часть Испании и Сицилию. По возвращении из Африки Цезарь отпраздновал четыре триумфа сразу: галльский, египетский, азиатский (за победу над Фарнаком) и африканский. Каждому жителю Рима было роздано по несколько сотен сестерциев. Были устроены грандиозные игры, представления, гладиаторские бои. Уже в 46 году до н. э. Цезарь был объявлен диктатором сроком на 10 лет, а в 44 году до н. э. сенат провозгласил Цезаря пожизненным диктатором. Он получил практически неограниченные полномочия, которые использовал для реформы государственного устройства. За счет бывших легионеров Цезаря число сенаторов было значительно увеличено, равно как и число других магистратур. Кроме того, значительное число лиц, в том числе из вольноотпущенников, получили права римского гражданства. Император собирался построить в Риме гигантский храм Марса, возвести новые библиотеки в Греции и Италии. Цезарь привлек на службу ряд бывших своих противников из числа патрициев и строил планы похода против Парфии, а затем против Дакии. Недовольству республиканцев способствовало то, что Цезарь все больше вел себя как монарх и требовал себе соответствующих почестей. В общественных местах он неизменно появлялся в пурпурной тоге триумфатора и восседал на золотом кресле, очень напоминавшем трон. Правда, когда его сторонники попытались возложить на него царскую диадему, Цезарь этому решительно воспротивился. 15 марта 44 года до н. э., во время мартовских ид, в ходе заседания сената в курии Помпея, заговорщики во главе с Марком Юнием Брутом и Гаем Кассием Лонгином окружили Цезаря и закололи его кинжалами. Падая к подножию статуи Помпея, Цезарь, по преданию, успел сказать, глядя на Брута: «И ты, друг». Надежда заговорщиков на реставрацию республики не осуществилась. Вскоре они были разбиты сторонниками Цезаря.