В феврале 58 года до н. э. Цицерон был назначен проконсулом провинции Киликия. Он оказался очень успешным наместником, проявив незаурядную энергию и распорядительность. Цицерон уменьшил налоговый гнет, равно как и расходы городов, связанные с содержанием городских наместников и направлением посольств в Рим. По сравнению с предшественниками, он выделялся бескорыстием и умеренностью в быту. Как свидетельствует Плутарх, «в его доме не было привратника, и ни один человек не видел Цицерона лежащим праздно: с первыми лучами солнца он уже стоял или расхаживал у дверей своей спальни, приветствуя посетителей».
Во время своего управления Киликией Цицерон успел приобрести лавры полководца. Сначала провинции грозило парфянское вторжение, но переправившиеся через Евфрат парфяне внезапно повернули обратно. Тогда с собранным для отражения предполагаемой парфянской атаки войском Цицерон начал боевые действия против горных арабских племен Амана и одержал над ними крупную победу при Иссе, где когда-то разгромил персов Александр Македонский. Цицерон также овладел в так называемой свободной Киликии, не подчинявшейся власти Рима, важной крепостью Пинденисс. За эти успехи армия провозгласила Цицерона императором, и он таким образом получил право на триумф. Однако из-за начавшихся гражданских войн триумф так и не был отпразднован. Сохранилось 58 речей Цицерона, которые до сих пор признаются непревзойденными образцами ораторского искусства.
Цицерон также оставил после себя 19 философских трактатов, в том числе «Об обязанностях», «Об ораторе», «О государстве», «О законах», «О пределах добра и зла» и «О природе богов». Он был сторонником ограничения собственности на землю, утверждая: «Каждый да владеет как собственным тем, что по природе было общим, и пусть держится того, что у него есть, не пытаясь захватить больше, ибо этим он нарушит законы человеческого общежития». Цицерон всеми силами боролся за сохранение римской гражданской общины, не понимая, что она уже становится анахронизмом в мировой империи. Он писал: «Связь между людьми, принадлежащими к одной и той же гражданской общине, особенно крепка, поскольку сограждан объединяет форум, святилища, портики, улицы, законы, права и обязанности, совместно принимаемые решения, участие в выборах, а сверх всего этого еще и привычки, дружеские и родственные связи, дела, осуществляемые сообща, и выгоды, от них проистекающие».
Цицерон также внес немалый вклад в развитие римского права. В трактате об обязанностях он утверждал священное право собственности: «Как в случае, если бы каждый член нашего тела стал думать, что он мог бы быть здоров, впитав в себя здоровье соседнего члена тела, все наше тело неминуемо ослабело бы и погибло, так, если бы каждый из нас захватил достояние других людей и, в своих интересах, отнял все, что мог отнять у каждого из них, человеческое общество и узы между людьми неминуемо были бы уничтожены… И не только природой, то есть правом народов, но и законами народов, благодаря которым держится государственный строй, установлено, что ради своей выгоды нельзя причинять вред ближнему».
Когда в 60 году до н. э. власть в Риме перешла к первому триумвирату в составе Цезаря, Красса и Помпея, Цезарь был отправлен в изгнание по обвинению в незаконной казни римских граждан. Он был возвращен в Рим в 58 году до н. э. и произнес ряд речей в поддержку триумвиров. В 52 году до н. э., после смерти Красса и начала борьбы между Помпеем и Цезарем, Цицерон сначала пытался их примирить. Когда Цезарь вступил в Рим, Цицерон покинул город, что было расценено как осуждение действий Цезаря, развязавшего гражданскую войну. Переговоры Цезаря и Цицерона ни к чему не привели. Вскоре после отъезда Цезаря в Испанию Цицерон также покинул Италию и присоединился к Помпею на Балканах, однако сильно сомневался в его способности противостоять Цезарю. После поражения Помпея при Фарсале и его бегства на остров Лесбос Катон Младший, командовавший уцелевшими войсками помпеянцев, предложил Цицерону как бывшему консулу и императору возглавить армию. Но Цицерон, сознавая, что дело Помпея обречено, отказался от этой чести, за что чуть не был убит сыном Помпея. С разрешения Катона он удалился из лагеря в Диррахии и прибыл в Патры, где получил письмо от своего зятя Долабеллы, сторонника Цезаря, который сообщал, что Цезарь разрешил ему вернуться в Италию. В октябре 48 года до н. э. Цицерон высадился в Бриндизии. Год спустя он встретился с Цезарем, позволившим ему вернуться в Рим. Там Цицерон на время отошел от политической деятельности. В 44 году до н. э. он нерасчетливо поддержал убийц Цезаря Брута и Кассия, видя в них последнюю надежду на восстановление Римской республики. С Брутом Цицерона также связывала и личная дружба. Тем не менее в первое время после смерти Цезаря Цицерон вступил в союз с Октавианом, который в тот момент враждовал с другом Цезаря Марком Антонием. Цицерон произнес несколько речей, в которых резко обличал Антония. Тот в ответ обвинил Цицерона в убийстве без суда римских граждан и в подстрекательстве к убийству сторонников Цезаря. Цицерон, в свою очередь, заявил, что подстрекателем является сам Антоний и обрисовал его как весьма неприглядную личность – негодяя, пьяницу и развратника. Себя же Цицерон объявил защитником отечества. Он надеялся углубить раскол между цезарианцами, а затем, когда они истощат силу в распрях, попытаться восстановить республику. Однако вскоре Октавиан, прежде восхищавшийся речами Цицерона, и Антоний осознали, что сначала надо справиться с главным врагом – убийцами Цезаря, предводительствуемыми Брутом и Кассием, а собственные междоусобные разборки лучше оставить на потом. После того как Октавиан и Антоний помирились и заключили вместе с полководцем Эмилием Лепидом второй триумвират, Цицерон попал в поскрипционные списки, составленные триумвирами, и был казнен в 43 году до н. э. в Риме. Он пытался спастись, сев на корабль. Рабы несли его на носилках к морю, когда услышали шум погони. Цицерон высунул голову из крытых носилок, и ее тотчас отрубили мечом. В поскрипционные списки Цицерона внес Антоний, причем ни Октавиан, ни Лепид не возражали.