После убийства отца в 336 году до н. э., павшего жертвой заговора, Александр взошел на престол и жестоко расправился с заговорщиками, предав их мучительной казни. Он верил в свое великое предназначение и не сомневался, что смелость может преодолеть любые преграды. В течение последующих двух лет ему удалось полностью восстановить пошатнувшееся македонское влияние в Греции. Ему пришлось взять приступом Фивы. Город был разграблен и разрушен македонскими воинами, причем 30 тысяч фиванцев были проданы в рабство. После этого Афины, другой центр антимакедонской оппозиции, сдались на милость победителя. Александр также нанес поражение фракийским племенам, вторгшимся в Грецию с севера, а затем привлек их к походу против Персии. Весной 334 года до н. э. он начал войну против Персидской империи, имея амбициозное намерение завоевать всю Азию. По словам Плутарха, Александр «мечтал унаследовать власть, чреватую не роскошью удовольствий, а битвами, войнами и борьбой за славу». От отца он унаследовал прекрасно подготовленное войско, главную силу которого составляли тяжеловооруженные копьеносцы, формировавшие фалангу. Идя походом на Персию, Александр воплотил в жизнь давний замысел своего отца. В этом походе он заслуженно приобрел славу величайшего полководца своей эпохи. С Александром было 30 тысяч пехотинцев и 5 тысяч конников. При этом финансовое положение македонского царя было совсем не блестящим. В казне было только 70 талантов серебра при 1300 талантах долгу. При этом ежемесячное содержание войска составляло 300 талантов. Дефицит надеялись покрыть за счет сокровищ, отнятых у персов, и поступлений средств из завоеванных областей.
Поскольку греко-македонский флот значительно уступал персидскому, Александру пришлось брать персидские морские порты атакой с суши. Он нанес поражение персам в Малой Азии. В 334 году до н. э. персы были разбиты в сражении при реке Граник, в которой греко-македонское войско потеряло лишь сто воинов. Затем Дарий был разбит летом 333 года до н. э. в сражении при Иссе в Северной Сирии (ныне – турецкий город Искандерун). В этом сражении македоняне захватили персидский лагерь и семью Дария, с которой Александр обращался весьма милостиво. После Иссы он также разрешил пленным персидским воинам вступать во вспомогательные отряды греко-македонской армии. В 332 году до н. э. Александр овладел сильно укрепленным финикийским портом Тир. Лишь небольшая часть гарнизона смогла прорвать морскую блокаду македонского флота и спастись на своих кораблях. 8 тысяч жителей города погибли во время осады и штурма или были казнены сразу после падения Тира, а 30 тысяч были проданы в рабство. Во время осады Тира Дарий предложил Александру 10 тысяч талантов серебра в качестве выкупа за семью и все земли к западу от Евфрата. Александр отказался, рассчитывая завоевать всю империю, тем более что наиболее боеспособные силы персов – греческие фаланги – уже были разгромлены.
По преданию, в малазийском городе Гордий Александр разрубил на дышле колесницы узел, завязанный в глубокой древности основателем города царем Гордием, который с тех пор никто не мог распутать. Отсюда пошло выражение «разрубить гордиев узел» – радикально и быстро разрешить сложную проблему, применяя насильственные и жестокие средства. В сражениях царь Македонии был решителен, быстр и беспощаден. В политике же он умел терпеливо и медленно добиваться своих целей, идя на компромиссы и проявляя милость к побежденным и вознаграждая бывших противников, перешедших на его сторону. Египет, чьи жрецы давно тяготились персидским господством, сдался Александру без боя в 331 году до н. э. Египетские жрецы провозгласили Александра фараоном и сыном бога Амона. В Египте же Александр основал первую Александрию – новый город, заселенный греками и македонцами. В дальнейшем такие Александрии возникли почти во всех покоренных областях. Всего в разных частях Персидской империи Александр основал восемь Александрий. Ближний Восток был завоеван Александром без серьезного сопротивления. Местная знать видела в нем освободителя от персидского гнета, тем более что произвол сатрапов – наместников персидского царя – давно уже надоел также и простому народу. Дарий мог полагаться теперь только на ополчение, набранное в собственно персидских областях империи, и лишился наиболее боеспособной части войска – греческих наемников, многие из которых влились в войско Александра. В Месопотамии он разбил при Гавмагелах войско Дария 1 октября 331 года до н. э. В руки Александра попала семья персидского царя, с которой Александр обращался гуманно. Пленным же персидским воинам Александр предложил присоединиться к греко-македонской армии. После этого Александру без боя сдался Вавилон, который и стал столицей огромной греко-македонской империи. Древняя столица Персии Персеполь была разграблена и сожжена солдатами армии Александра, а сокровищница персидских царей, где было 180 тысяч талантов, не считая драгоценностей и золотой и серебряной посуды, пополнила его казну. В покоренных областях Александр сохранял прежнюю администрацию из персов и других народов. Однако военными и финансовыми делами ведали назначенные им греческие и македонские офицеры.