По всей вероятности, Писарро покинул Трухильо в 19-летнем возрасте и присоединился к испанской армии в Италии. Это закалило его и подготовило к трудным экспедициям в Южную Америку. Достоверно известно, что в 1502 году он отправился в Америку уже опытным солдатом. Молодой Писарро участвовал в кровавом походе против индейцев на острове Эспаньола (нынешний Гаити).
С 1507 года в течение 15 лет Франсиско Писарро пытался разбогатеть в Западных Индиях. За это время он служил различным сеньорам на Эспаньоле и Кубе, совершал на Панамском перешейке походы и вместе с Бальбоа, и против Бальбоа. Судьба преследовала его и на островах, и на материке: походы на панамских индейцев, в которых он участвовал, кончались чаще неудачей, а если были и удачи, то почти всю добычу отбирал Педрариас Авила. Обделен был Писарро, как почти все солдаты и младшие офицеры-конкистадоры, и при дележе земельных владений: за свою службу он получил лишь небольшое поместье у города Панамы.
Жил тогда в Панаме и другой конкистадор, Диего Альмагро, прибывший на перешеек в 1514 году, как и Писарро, обиженный судьбой подкидыш и неудачник, неграмотный и нищий. Известие об «империи» Перу пробудило в обоих надежду на быстрое обогащение. Только средств у них ни для открытия, ни, тем более, для завоевания Перу не было.
Тогда было решено организовать своеобразное «общество на паях», куда вошли влиятельный и богатый католический священник Эрнан де Луке и два конкистадора, обладавшие большим опытом в военных действиях против индейцев, – Франсиско Писарро и Диего Альмагро. В качестве компаньона привлекли и Педрариаса Авилу, так как без его «покровительства» было смертельно опасно пускаться в «плавание для открытий». Но губернатор, как всегда, соглашался участвовать только в прибылях, но отнюдь не в расходах на экспедицию.
Не располагая большими средствами, компания могла навербовать только сотню солдат и снарядить два корабля. В 1524 году Писарро и Альмагро предприняли первое плавание к берегам Перу, но дошли только до дельты реки Сан-Хуана. Часть бассейна Сан-Хуана они обследовали, но не нашли ничего ценного в этом жарком и влажном лесном районе с редким бродячим населением. Из-за недостатка продуктов испанцам пришлось ни с чем вернуться в Панаму.
В 1526 году конкистадоры повторили попытку и снова высадились на берег близ устья Сан-Хуана, а на юг послали на разведку один корабль под командой кормчего Бартоломе Руиса. Руис захватил в плен нескольких перуанцев, плывших на встречном бальсовом плоту. Пленники подтвердили рассказы о громадных размерах и богатствах страны, лежащей к югу, и о могуществе инков, которым она принадлежала. Руис доставил Писарро несколько ценных образцов перуанских изделий.
Инки – одно из племен многочисленного народа кечуа – приблизительно за 100 лет до прихода испанцев возглавили союз нескольких племен, подчинили себе другие племена кечуа и покорили соседние народы. К 1438 году инки образовали крупнейшее из всех индейских государств, когда-либо существовавших. Это раннерабовладельческое государство простиралось к югу от реки Патии до реки Мауле более чем на 4 тысячи километров и занимало площадь около 2 миллионов квадратных километров с населением около 6 миллионов человек. Власть там принадлежала верховному инке, который опирался на господствующую группу своих единоплеменников. Столицей государства был город Куско, лежащий в высокогорной долине реки Урубамбы, в верховьях Укаяли – Амазонки.
Писарро и Альмагро в следующем, 1527 году в третий раз отправились к берегам Перу, но и на этот раз не дошли до экватора. Из-за нехватки съестных припасов компаньоны решили разделиться. Упрямый Писарро остался на прибрежном островке, где считал себя в безопасности от набегов приморских индейцев, озлобленных грабежами и насилиями, которые испанцы учиняли как в районе залива Буэнавентуры, так и севернее его. Альмагро отправился обратно в Панаму за подкреплением и новыми припасами.
Педрариас Авила к этому времени был отстранен от власти. Его преемник решил положить конец «безумным» попыткам, начатым до его прибытия, и притом человеком такого «темного происхождения», как Писарро. Губернатор послал за Писарро и его людьми корабль с категорическим приказом немедленно вернуться в Панаму.
Многие из спутников Писарро обрадовались случаю вернуться обратно в Панаму, к своим поместьям. Тогда Писарро выступил вперед, извлек меч из ножен, провел им черту на песке, шагнул через черту и сказал, обращаясь к своим оробевшим товарищам: «Кастильцы! Этот путь (на юг) ведет к Перу и богатству, тот путь (на север) – к Панаме и нищете. Выбирайте!» Только полтора десятка человек последовало за ним, в том числе кормчий Руис и Франсиско Херес, ставший историографом экспедиции, завоевавшей Перу. Капитан панамского корабля взял на борт остальных и отчалил, бросив «бунтовщиков» без припасов на произвол судьбы.