Софья Палеолог прибыла в Москву 12 ноября 1472 года, и тут же состоялось её венчание с Иваном III. В чём причина спешки? Оказывается, на следующий день праздновалась память святого Иоанна Златоуста — небесного покровителя московского государя. Отныне и семейное счастье князя Ивана отдавалось под покровительство великого святителя.
Софья стала полноправной великой княгиней Московской.
Сам факт, что Софья согласилась поехать искать счастья из Рима в далёкую Москву, говорит о том, что она была смелая, энергичная и склонная к авантюрам женщина. В Москве её ожидали не только почести, оказываемые великой княгине, но также враждебность местного духовенства и наследника престола. На каждом шагу ей приходилось отстаивать свои права.
Иван, при всей своей любви к роскоши, был бережлив до скупости. Он экономил буквально на всём. Выросшая в совершенно другой обстановке, Софья Палеолог, напротив, стремилась блистать и проявлять щедрость. Этого требовало её честолюбие византийской принцессы, племянницы последнего императора. К тому же щедрость позволяла приобрести друзей среди московской знати.
Но лучшим способом утвердить себя было, конечно, деторождение. Великий князь хотел иметь сыновей. Желала этого и сама Софья. Однако, на радость недоброжелателям, она родила подряд трёх дочерей — Елену (1474), Феодосию (1475) и опять Елену (1476). Софья молила Бога и всех святых о даровании сына.
Наконец её прошение было исполнено. В ночь с 25 на 26 марта 1479 года на свет появился мальчик, наречённый в честь деда Василием. (Для матери он всегда оставался Гавриилом — в честь архангела Гавриила.) Счастливые родители связали рождение сына с прошлогодним богомольем и усердной молитвой у гроба преподобного Сергия Радонежского в Троицком монастыре. Софья рассказывала, что при подходе к монастырю ей явился сам великий старец, держащий на руках мальчика.
Вслед за Василием у неё родились ещё два сына (Юрий и Дмитрий), затем две дочери (Елена и Феодосия), потом ещё три сына (Семён, Андрей и Борис) и последней, в 1492 году, — дочь Евдокия.
Но теперь неизбежно возникал вопрос о будущей участи Василия и его братьев. Наследником престола оставался сын Ивана III и Марии Борисовны Иван Молодой, у которого 10 октября 1483 года в браке с Еленой Волошанкой родился сын Дмитрий. В случае кончины Державного он не замедлил бы тем или иным способом избавиться от Софьи и её семейства. Лучшее, на что они могли надеяться, — ссылка или изгнание. При мысли об этом гречанку охватывали ярость и бессильное отчаяние.
Зимой 1490 года в Москву приехал из Рима родной брат Софьи, Андрей Палеолог. Вместе с ним вернулись московские послы, ездившие в Италию. Они привезли в Кремль множество всякого рода умельцев. Один из них, приезжий лекарь Леон, вызвался исцелить князя Ивана Молодого от болезни ног. Но когда он ставил княжичу банки и давал свои микстуры (от которых тот едва ли мог умереть), некий злоумышленник добавил в эти микстуры отраву. 7 марта 1490 года 32-летний Иван Молодой скончался.
Вся эта история породила множество слухов в Москве и по всей Руси. Общеизвестны были неприязненные отношения между Иваном Молодым и Софьей Палеолог. Гречанка не пользовалась любовью москвичей. Вполне понятно, что молва приписала ей и убийство Ивана Молодого. В «Истории о великом князе Московском» князь Курбский прямо обвинял Ивана III в отравлении собственного сына Ивана Молодого. Да, такой поворот событий открывал путь к престолу детям Софьи. Сам Державный попал в крайне сложное положение. Вероятно, в этой интриге Иван III, приказавший сыну воспользоваться услугами тщеславного лекаря, оказался лишь слепым орудием в руках хитроумной гречанки.
После гибели Ивана Молодого обострился вопрос о наследнике престола. Было два кандидата: сын Ивана Молодого — Дмитрий и старший сын Ивана III и Софьи Палеолог — Василий. Притязания Дмитрия-внука подкреплялись тем, что его отец был официально провозглашённым великим князем — соправителем Ивана III и наследником престола.
Державный оказался перед мучительным выбором: отправить в темницу либо жену и сына, либо сноху и внука… Убийство соперника во все времена было обычной ценой верховной власти.
Осенью 1497 года Иван III склонился на сторону Дмитрия. Он распорядился подготовить для внука торжественное «венчание на царство». Узнав об этом, сторонники Софьи и княжича Василия составили заговор, который предусматривал убийство Дмитрия, а также бегство Василия на Белоозеро (откуда перед ним открывалась дорога в Новгород), захват хранившейся в Вологде и на Белоозере великокняжеской казны. Однако уже в декабре Иван арестовал всех заговорщиков, в том числе и Василия.