Одновременно он начал проводить теоретические исследования в области атомного ядра. Изучив экспериментальные данные, Тамм и С. Альтшуллер предсказали, что нейтрон, несмотря на отсутствие у него заряда, обладает отрицательным магнитным моментом (физическая величина, связанная, помимо прочего, с зарядом и спином). Их гипотеза, к настоящему времени подтвердившаяся, в то время расценивалась многими физиками-теоретиками как ошибочная. В 1934 году Тамм попытался объяснить с помощью своей так называемой бета-теории природу сил, удерживающих вместе частицы ядра. Согласно этой теории, распад ядер, вызванный испусканием бета-частиц (высокоскоростных электронов), приводит к появлению особого рода сил между любыми двумя нуклонами (протонами и нейтронами). Используя работу Ферми по бета-распаду, Тамм исследовал, какие ядерные силы могли бы возникнуть при обмене электроннонейтринными парами между любыми двумя нуклонами, если такой эффект имеет место. Он обнаружил, что бета-силы на самом деле существуют, но слишком слабы, чтобы выполнять роль «ядерного клея». Год спустя японский физик Хидеки Юкава постулировал существование частиц, названных мезонами, процесс обмена которыми (а не электронами и нейтрино, как предполагал Тамм) обеспечивает устойчивость ядра.
В 1936–1937 годах Тамм и Илья Франк предложили теорию, объяснявшую природу излучения, которое обнаружил Павел Черенков, наблюдая преломляющие среды, подверженные воздействию гамма-излучения. Хотя Черенков описал данное излучение и показал, что это не люминесценция, он не смог объяснить его происхождение. Тамм и Франк рассмотрели случай электрона, движущегося быстрее, чем свет в среде. Хотя в вакууме такое невозможно, данное явление возникает в преломляющей среде. Следуя этой модели, оба физика сумели объяснить излучение Черенкова. Тамм, Черенков и Франк проверили также и другие предсказания данной теории, которые нашли своё экспериментальное подтверждение. Их работа привела, в конце концов, к развитию сверхсветовой оптики, нашедшей практическое применение в таких областях, как физика плазмы.
В СССР то было время «большой чистки». Шли чудовищные публичные процессы. На одном из них появился в качестве «свидетеля» крупный донбасский инженер Л. Е. Тамм, любимый брат Игоря Евгеньевича. Во всех газетах были опубликованы его невероятные признания в том, что по указанию Пятакова он готовил к взрыву коксовые батареи. Его увезли в тюрьму и расстреляли.
Игорь Евгеньевич держался, хотя переживания его были очень тяжелы. Он не отрёкся ни от брата, ни от попавших в маховик репрессий друзей.
Теоретический отдел института, созданный и руководимый Таммом, был ликвидирован, а все его сотрудники распределены по другим лабораториям. Но научный семинар теоретиков продолжал еженедельно работать под руководством Тамма, научные контакты полностью сохранялись, а впоследствии, после возвращения института из эвакуации в 1943 году, как-то незаметно прежний теоретический отдел был восстановлен. Такое вялое реагирование дирекции института было возможно, конечно, только потому, что директором был С. И. Вавилов.
В 1943 году начались и быстро развивались советские работы по созданию атомного оружия. Казалось бы, вот тут и необходим был Тамм с его широтой охвата самых разных областей физики, с его блестящим талантом. Но его фамилию из списка вычеркнул Жданов. Только в 1946 году Тамма привлекли к рассмотрению некоторых вопросов, более «безопасных» с точки зрения секретности. Так появилась его работа «О ширине фронта ударной волны большой интенсивности», разрешённая к опубликованию лишь через двадцать лет.
Прошло, однако, всего два года, и то ли потому, что Жданов умер, то ли благодаря личному влиянию Курчатова положение изменилось. Тогда возникла задача создания ещё более страшного оружия — водородной бомбы. Игорю Евгеньевичу было предложено организовать в теоретическом отделе группу для изучения вопроса, хотя сама принципиальная возможность создать такое оружие казалась ещё очень проблематичной.
Игорь Евгеньевич принял это предложение и собрал группу из молодых учеников-сотрудников. В неё вошли, в частности, В. Л. Гинзбург и А. Д. Сахаров, уже через два месяца выдвинувшие две важнейшие оригинальные и изящные идеи, которые и позволили создать такую бомбу менее чем за пять лет. В 1950 году Тамм и Сахаров переехали в сверхсекретный город-институт, известный теперь всем как Арзамас-16.
Работа над реализацией основных идей была необычайно напряжённой и трудной. В Арзамасе-16 Игорь Евгеньевич сыграл огромную роль и своими собственными исследованиями, и как руководитель коллектива теоретиков. Он даже был одним из участников реального испытания первого «изделия» летом 1953 года.
В Арзамасе-16 учёный не только работал. Игорь Евгеньевич много читал, особенно любил Агату Кристи и вообще иностранные детективы. Он обожал играть в шахматы, всюду находил партнёра и играл с необычайным темпераментом, искренне переживая как успех, так и поражение. Даже на даче, в Жуковке, по словам В. А. Кириллина (бывшего заместителя главы правительства и близкого дачного соседа), он приходил к нему «играть в шахматы — но не приходил, а прибегал…».
Любил он «подбить» компанию, чтобы поиграть в карты. Но ценил не какую-нибудь заурядную игру, а игру высокого класса — винт. Игре предшествовал особый «ритуал», когда надо было условиться сразу с несколькими партнёрами и договориться об определённом вечере. Обучив это игре молодёжь, Игорь Евгеньевич испытывал истинное удовольствие от красивой, тонко разыгранной комбинации. И по ходу дела не стеснялся поругивать за промахи своего незадачливого партнёра по «команде».
Успех изменил в корне положение Игоря Евгеньевича во мнении «власть имущих». Авторитет его резко возрос в их глазах. Игорь Евгеньевич вернулся в Москву, на прежнее место, и сразу интенсивно и страстно продолжил свою работу над фундаментальными проблемами теории частиц и квантовых полей вместе со своими молодыми сотрудниками.
Он предложил приближённый квантово-механический метод для описания взаимодействия элементарных частиц, скорости которых близки к скорости света. Развитый далее русским химиком П. Д. Данковым и известный как метод Тамма—Данкова, он широко используется в теоретических исследованиях взаимодействия типа «нуклон—нуклон» и «нуклон—мезон». Тамм также разработал каскадную теорию потоков космических лучей.
В 1950 году Тамм и Андрей Сахаров предложили метод удержания газового разряда с помощью мощных магнитных полей — принцип, который до сих пор лежит у советских физиков в основе желаемого достижения контролируемой термоядерной реакции (ядерного синтеза). В пятидесятые и шестидесятые годы Тамм продолжал разрабатывать новые теории в области элементарных частиц и пытался преодолеть некоторые фундаментальные трудности существующих теорий.
За свою долгую деятельность Тамм сумел превратить физическую лабораторию Московского государственного университета в важный исследовательский центр и ввёл квантовую механику и теорию относительности в учебные планы по физике на всей территории Советского Союза. Кроме того, признанный физик-теоретик принимал деятельное участие в политической жизни страны. Он твёрдо выступал против попыток правительства диктовать свою политику Академии наук СССР и против бюрократического контроля над академическими исследованиями. Несмотря на откровенные критические высказывания и на то, что он не был членом КПСС, Тамм в 1958 году был включён в советскую делегацию на Женевскую конференцию по вопросам запрещения испытаний ядерного оружия. Он был активным членом Пагоушского движения учёных.
В 1958 году Тамму, Франку и Черенкову была присуждена Нобелевская премия по физике «за открытие и истолкование эффекта Черенкова». При презентации лауреатов Манне Сигбан, член Шведской королевской академии наук, напомнил, что, хотя Черенков «установил общие свойства вновь открытого излучения, математическое описание данного явления отсутствовало». Работа Тамма и Франка, сказал он далее, дала «объяснение… которое, помимо простоты и ясности, удовлетворяло ещё и строгим математическим требованиям».