Вскоре после окончания этой работы в 1928 году Семёнов был назначен профессором Ленинградского физико-технического института, где он помог организовать физико-механическое отделение, а также ввёл обучение физической химии. По его настоянию и с помощью его коллег, заинтересованных в развитии физической химии, лаборатория физики электрона превратилась в 1931 году в Институт химической физики Академии наук СССР, и Семёнов стал его первым директором.
«В 1931 году был создан под моим руководством новый институт, и я смог его целиком укомплектовать своими учениками. Странно подумать, что в 1920 году, получив приказ организовать лабораторию в Физико-техническом институте, я был один, а всего через десять лет, в 1931 году, у меня уже был коллектив из 50 подготовленных мною хороших, активных учёных! Так быстро росли кадры во всех лабораториях Физико-технического института, да и во многих других институтах, организованных в стране на рубеже двадцатых годов.
Не надо думать, что наши 25-летние научные руководители тех лет были какими-то неполноценными людьми в науке. Нет, в те годы рост знаний и опыта у представителей талантливой молодёжи был поразителен. Все они к этому возрасту имели уже по несколько печатных работ, порою обладавших существенно пионерским значением в масштабе всей мировой науки. На эти работы широко ссылались в своих трудах иностранные учёные.
В нашей лаборатории были подготовлены основополагающие работы по теории разветвлённых химических цепных реакций, теории теплового взрыва, тепловой теории пробоя диэлектриков, теории молекулярных пучков, по первому применению масс-спектроскопии в химии и многие другие».
В 1929 году Семёнов был избран членом-корреспондентом Академии наук СССР, а в 1932 году стал академиком.
К этому времени Семёнов вёл глубокие исследования цепных реакций. Они представляют собой серию самоинициируемых стадий в химической реакции, которая, однажды начавшись, продолжается до тех пор, пока не будет пройдена последняя стадия. Несмотря на то что немецкий химик Макс Боденштейн впервые предположил возможность таких реакций ещё в 1913 году, теории, объясняющей стадии цепной реакции и показывающей её скорость, не существовало. Ключом же к цепной реакции служит начальная стадия образования свободного радикала — атома или группы атомов, обладающих свободным (неспаренным) электроном и вследствие этого чрезвычайно химически активных. Однажды образовавшись, он взаимодействует с молекулой таким образом, что в качестве одного из продуктов реакции образуется новый свободный радикал. Новообразованный свободный радикал может затем взаимодействовать с другой молекулой, и реакция продолжается до тех пор, пока что-либо не помешает свободным радикалам образовывать себе подобные, т. е. пока не произойдёт обрыв цепи.
Особенно важной цепной реакцией является реакция разветвлённой цепи, открытая в 1923 году физиками Г. А. Крамерсом и И. А. Кристиансеном. В этой реакции свободные радикалы не только регенерируют активные центры, но и активно множатся, создавая новые цепи и заставляя реакцию идти всё быстрее и быстрее. Фактический ход реакции зависит от ряда внешних ограничителей, например, таких как размеры сосуда, в котором она происходит. Если число свободных радикалов быстро растёт, то реакция может привести к взрыву. В 1926 году два студента Семёнова впервые наблюдали это явление, изучая окисление паров фосфора водяными парами. Эта реакция шла не так, как ей следовало идти в соответствии с теориями химической кинетики того времени. Семёнов увидел причину этого несоответствия в том, что они имели дело с результатом разветвлённой цепной реакции. Но такое объяснение было отвергнуто Максом Боденштейном, в то время признанным авторитетом по химической кинетике. Ещё два года продолжалось интенсивное изучение этого явления Семёновым и Сирилом Н. Хиншелвудом, который проводил свои исследования в Англии независимо от Семёнова, и по прошествии этого срока стало очевидно, что наш учёный был прав.
В 1934 году Семёнов опубликовал монографию «Химическая кинетика и цепные реакции», в которой доказал, что многие химические реакции, включая реакцию полимеризации, осуществляются с помощью механизма цепной или разветвлённой цепной реакции. В последующие десятилетия Семёнов и другие учёные, признавшие его теорию, продолжали работать над прояснением деталей теории цепной реакции, анализируя относительные опытные данные, многие из которых были собраны его студентами и сотрудниками. Позднее, в 1954 году, была опубликована его книга «О некоторых проблемах химической кинетики и реакционной способности», в которой учёный обобщил результаты открытий, сделанных им за годы работы над своей теорией.
Служба у Колчака в свете последующих сталинских репрессий, видимо, часто держала Николая Николаевича в напряжении. Он не знал, что в 1937 году в Ленинграде было сфабриковано «университетское» дело о якобы существовавшей «фашистско-террористической организации». В эту организацию вместе с известными физиками (В. А. Фок, Л. Д. Ландау и др.) должен был войти и «заговорщик» Н.Н Семёнов, но, к счастью, ареста не последовало.
В годы войны Семёнов, как и многие советские известные учёные, эвакуировался в Казань. Здесь он работает над задачами, связанными с вопросами горения и взрыва. В 1943 году учёный переезжает в Москву, куда, согласно постановления правительства, был переведён Институт химической физики. Институт Семёнова принял активное участие в зарождающемся советском атомном проекте.
В конце сороковых годов Николай Николаевич подвергся отвратительной травле, когда группа негодяев от науки обвинила его в отсутствии патриотизма, «низкопоклонстве перед иностранщиной», даже в плагиате! Семёнова «спасла» от участи Капицы причастность к работам по урану — воистину сработал «урановый щит».
В 1956 году Семёнову совместно с Хиншелвудом была присуждена Нобелевская премия по химии «за исследования в области механизма химических реакций». В нобелевской лекции Семёнов сделал обзор своих работ над цепными реакциями: «Теория цепной реакции открывает возможность ближе подойти к решению главной проблемы теоретической химии — связи между реакционной способностью и структурой частиц, вступающих в реакцию… Вряд ли можно в какой бы то ни было степени обогатить химическую технологию или даже добиться решающего успеха в биологии без этих знаний… Необходимо соединить усилия образованных людей всех стран и решить эту наиболее важную проблему для того чтобы раскрыть тайны химических и биологических процессов на благо мирного развития и благоденствия человечества».
После того как в 1944 году Семёнов был назначен профессором МГУ он продолжал публиковать свои работы по различным проблемам вплоть до восьмидесятых годов. Его объёмная работа по окислению паров фосфора не потеряла своей актуальности и сегодня, спустя много лет со дня её создания. Во время Второй мировой войны Институт химической физики переехал в Москву. Многие направления проводимых там исследований непосредственно связаны с первоначальными научными интересами Семёнова, хотя теперь они осуществлялись с помощью масс-спектрометрии и квантовой механики.
Даже в последние годы жизни Семёнов, по словам его коллег, оставался энтузиастом науки, творческой личностью, которую отличала бьющая через край энергия. Он был высок и худощав, любил охотиться и работать в саду, увлекался архитектурой.
Один из внуков А. Ю. Семёнов, доктор биологических наук, вспоминает:
«Деда Коля часто работал и в выходные дни, так что вся семья вместе собиралась только на обед или к вечеру за большим вращающимся столом.
Дед любил компанию и весёлое застолье. Часто на выходные или на праздники собирались многочисленные друзья, родственники и ученики — сотрудники созданного им Института химической физики. Не обладая хорошим слухом, дед, тем не менее, любил петь. Мне запомнилось, как он поёт песню „Эх, Самара-городок…“
Дед часто смеялся — негромко, но очень заразительно. Ещё чаще он щурился и улыбался в усы».
Умер Семёнов 25 сентября 1986 года в возрасте девяноста лет.