Затем Леонтьев обратился в Гарвардский университет. Оттуда откликнулся профессор Гэй, который предложил Леонтьеву профессорскую должность при условии, что он займётся нужными ему статистическими вычислениями. В ответ соискатель предложил собственную тему для исследования по экономическому планированию. Тогда Гэй написал, что по решению кафедры предлагаемая тема не слишком интересна, но Леонтьеву всё-таки могут выделить крошечный годичный грант на научную должность и право прочесть лекцию. Надо знать нравы и обычаи этого сверхпрестижного университета, чтобы понять: это была пусть небольшая, но победа молодого учёного. В уютный Кембридж, пригород Бостона, где находится Гарвардский университет, Леонтьев отправился с новыми надеждами и новой женой, поэтессой Эстел Хеллен Маркс, на которой он женился уже в Америке.
С 1932 года Леонтьев начал преподавать политическую экономию в Гарвардском университете. Вскоре в Америку перебрались и родители Леонтьева. Судьбе этой семьи посвятила свои мемуары «Женя и Василий» мать Василия Васильевича, дожившая до преклонных лет и скончавшаяся в начале семидесятых.
В том же году Леонтьев организовал в Гарварде научный коллектив под названием Гарвардский проект экономических исследований и бессменно возглавлял его до закрытия в 1973 году. Этот коллектив стал центром исследований экономических процессов по методу «затраты—выпуск». Одновременно все эти годы Леонтьев оставался профессором Гарвардского университета, а с 1953 по 1975 год был также заведующим кафедрой политической экономии им. Генри Ли.
В тридцатые годы Леонтьев занимался изучением роли агрегированных экономических показателей объёма выпуска продукции и общего уровня цен. В 1937 году в «Ежеквартальнике по политической экономии» опубликовал статью «„Слепое“ теоретизирование. Методологическая критика нео-Кембриджской школы», получившую широкий резонанс. В ней он проанализировал методологию основанной в конце XIX века английским экономистом А. Маршаллом кембриджской школы, характерной чертой которой был субъективно-психологический подход к определению экономических категорий и преобладание математических методов в объяснении экономических процессов.
В марте 1938 года в приложении к «Американскому экономическому обозрению» Леонтьев поместил работу «Современное значение экономической теории К. Маркса», которая содержала попытку объективного анализа экономической теории Маркса с позиций науки тридцатых. Отмечая, что Маркс был великим знатоком природы капиталистической системы и имел собственные рациональные теории, не всегда, правда, последовательные, учёный заключал, что внутренняя слабость теории Маркса «проявляется тотчас же, как только другие экономисты, не наделённые исключительным здравым смыслом Маркса, пытаются на основе его проектов развивать марксистскую теорию».
Наиболее полно исследовательский талант Леонтьева раскрылся в его главном научном достижении — разработке метода «затраты—выпуск». Основу подхода Леонтьева к планированию заложили ещё французские «физиократы» в XVIII веке во главе с Франсуа Кесне. Они хотя и исходили из неверного тезиса, будто только сельскохозяйственная деятельность имеет экономический смысл, а все остальные производства лишь расходуют ресурсы, зато предложили верный методологический подход к проблеме экономического планирования. Физиократы использовали «технологические таблицы», позволяющие учитывать всё, что производит и потребляет всякая экономическая система. Этот подход развил в математической форме в XIX веке французский экономист Леон Вальрас.
Признавая систему взаимозависимостей Вальраса, Леонтьев впервые применил на практике анализ общего равновесия в качестве инструментария при формировании экономической политики. Предложенная Леонтьевым алгебраическая теория анализа «затраты—выпуск» сводится к системе линейных уравнений, в которых параметрами являются коэффициенты затрат на производство продукции. Реалистическая гипотеза и относительная простота измерений определили большие аналитические и прогностические возможности метода «затраты—выпуск». Леонтьев показал, что коэффициенты, выражающие отношения между секторами экономики (коэффициенты текущих материальных затрат) могут быть оценены статистически, что они достаточно устойчивы и что их можно прогнозировать. Более того, Леонтьевым было показано существование наиболее важных коэффициентов, изменения которых необходимо отслеживать в первую очередь.
Расчёты по методу Леонтьева (в нашей науке их стали называть экономико-математическими методами межотраслевого баланса) требовали современной вычислительной техники, без которой решение линейных уравнений оказывалось за пределами возможного. Начиная с 1933 года Леонтьев сосредоточился на преодолении этих трудностей путём сбора коэффициентов для 44-отраслевой таблицы «затраты—выпуск» (около 2000 коэффициентов). Поскольку решение системы, состоящей из 44 линейных уравнений, было в то время невозможно, он объединил для расчётных целей 44 отрасли в 10. Для проверки стабильности коэффициентов текущих материальных затрат в США были составлены межотраслевые балансы за 1919–1929 годы. Результат этого исследования под названием «Количественный анализ соотношений „затраты—выпуск“ в экономической системе США» был опубликован в 1936 году. Центральное место в нём занимала таблица коэффициентов, составленная для экономики США в 1919 году, размерностью 41x41. Примерно в это время Леонтьев тесно сотрудничал с профессором Массачусетского технологического института Джоном Б. Вилбуром — изобретателем компьютера, способного решать системы из девяти линейных уравнений. Леонтьев свёл 41-размерную матрицу к 10-размерной и использовал компьютер Вилбура для получения коэффициентов полных затрат валовой продукции на производство единицы конечной продукции. Возможно, он был первым, кто применил компьютер в исследовании экономических систем.
В 1941 году была составлена 41-размерная таблица межотраслевых потоков, рассчитанная для 1929 года, которая затем также была агрегирована в 10-размерную. На её основе Леонтьев рассчитал объёмы выпуска валовой продукции, необходимые для удовлетворения конечного спроса (валовое накопление, текущее потребление, правительственные закупки). Обе межотраслевые таблицы были опубликованы в монографии «Структура американской экономики в 1919–1929 гг.: эмпирическое применение анализа равновесия». Сравнение таблиц Леонтьевым давало возможность проверить устойчивость коэффициентов материальных затрат и выяснить возможности эффективного прогнозирования. Оно, однако, не позволяло прийти к однозначному выводу, частично из-за отсутствия достаточно чётких критериев устойчивости оцениваемых коэффициентов. Тем не менее межотраслевые таблицы были признаны вполне целесообразными, а их создатель был приглашён в Статистическое бюро занятости США в качестве консультанта. С помощью метода «затраты—выпуск» бюро составило таблицу, включающую четыреста отраслей, которая была использована для прогнозирования занятости населения в послевоенный период.
В 1944 году Леонтьев составил таблицу коэффициентов текущих материальных затрат за 1939 год и, сопоставив её с предыдущими, обнаружил достаточную степень устойчивости большинства коэффициентов за два десятилетия. Используя последнюю таблицу, он опубликовал в 1944–1946 годах три статьи в журнале «Ежеквартальник по политической экономии», где с помощью своего метода дал оценку влиянию занятости, заработной платы и цен на выпуск валовой продукции по отдельным отраслям американской промышленности.
С конца сороковых годов, после основания Гарвардского проекта экономических исследований с целью применения и распространения метода «затраты—выпуск», особое внимание Леонтьев уделял развитию межрегионального анализа «затраты—выпуск» и составлению матрицы инвестиционных коэффициентов, с помощью которых можно было бы судить о последствиях изменения конечного спроса на инвестиции. Этим было положено начало динамическому методу «затраты—выпуск», на основе которого стало возможным анализировать экономический рост. Результаты исследований были опубликованы в книгах Леонтьева «Структура американской экономики, 1919–1939 гг.: эмпирическое применение анализа равновесия» (1951) и «Исследования структуры американской экономики» (1953). Одним из важнейших результатов этих исследований стал т. н. «парадокс», или «эффект Леонтьева», заключающийся в том, что если принять во внимание прямые и косвенные затраты в процессе воспроизводства, то экспорт для США оказывается более трудоёмким и менее капиталоёмким, чем импорт. Это означает, что хотя в США очень сильна инвестиционная сфера и высока заработная плата, они импортируют капитал и экспортируют труд.