В Петербурге имелись самые благоприятные условия для расцвета гения Эйлера: материальная обеспеченность, возможность заниматься любимым делом, наличие ежегодного журнала для публикации трудов. Здесь же работала самая большая тогда в мире группа специалистов в области математических наук, в которую входили Даниил Бернулли (его брат Николай скончался в 1726 году), разносторонний Х. Гольдбах, с которым Эйлера связывали общие интересы к теории чисел и другим вопросам, автор работ по тригонометрии Ф. Х. Майера, астроном и географ Ж. Н. Делиль, математик и физик Г. В. Крафт и другие. С этого времени Петербургская академия стала одним из главных центров математики в мире.
Открытия Эйлера, которые благодаря его оживлённой переписке нередко становились известными задолго до издания, делают его имя всё более широко известным. Улучшается его положение в Академии наук: в 1727 году он начал работу в звании адъюнкта, то есть младшего по рангу академика, а в 1731 году он стал профессором физики, т. е. действительным членом академии. В 1733 году получил кафедру высшей математики, которую до него занимал Д. Бернулли, возвратившийся в том же году в Базель. Рост авторитета Эйлера нашёл своеобразное отражение в письмах к нему его учителя Иоганна Бернулли. В 1728 году Бернулли обращается к «учёнейшему и даровитейшему юному мужу Леонарду Эйлеру», в 1737 году — к «знаменитейшему и остроумнейшему математику», а в 1745 году — к «несравненному Леонарду Эйлеру — главе математиков».
В 1735 году академии потребовалось выполнить весьма сложную работу по расчёту траектории кометы. По мнению академиков, на это нужно было употребить несколько месяцев труда. Эйлер взялся выполнить это в три дня и исполнил работу, но вследствие этого заболел нервною горячкою с воспалением правого глаза, которого он и лишился. Вскоре после этого, в 1736 году, появились два тома его аналитической механики. Потребность в этой книге была большая; немало было написано статей по разным вопросам механики, но хорошего трактата по механике не имелось.
В 1738 году появились две части введения в арифметику на немецком языке, в 1739 году — новая теория музыки. Затем в 1840 году Эйлер написал сочинение о приливах и отливах морей, увенчанное одной третью премии Французской академии; две других трети были присуждены Даниилу Бернулли и Маклорену за сочинения на ту же тему.
В конце 1740 года власть в России попала в руки регентши Анны Леопольдовны и её окружения. В столице сложилась тревожная обстановка. В это время прусский король Фридрих II задумал возродить основанное ещё Лейбницем Общество наук в Берлине, долгие годы почти бездействовавшее. Через своего посла в Петербурге король пригласил Эйлера в Берлин. Эйлер, считая, что «положение начало представляться довольно неуверенным», приглашение принял.
В Берлине Эйлер поначалу собрал около себя небольшое учёное общество, а затем был приглашён в состав вновь восстановленной Королевской академии наук и назначен деканом математического отделения. В 1743 году он издал пять своих мемуаров, из них четыре по математике. Один из этих трудов замечателен в двух отношениях. В нём указывается на способ интегрирования рациональных дробей путём разложения их на частные дроби и, кроме того, излагается обычный теперь способ интегрирования линейных обыкновенных уравнений высшего порядка с постоянными коэффициентами.
Вообще большинство работ Эйлера посвящено анализу. Эйлер так упростил и дополнил целые большие отделы анализа бесконечно малых, интегрирования функций, теории рядов, дифференциальных уравнений, начатые уже до него, что они приобрели примерно ту форму, которая за ними в большой мере сохраняется и до сих пор. Эйлер, кроме того, начал целую новую главу анализа — вариационное исчисление. Это его начинание вскоре подхватил Лагранж и таким образом сложилась новая наука.
В 1744 году Эйлер напечатал в Берлине три сочинения о движении светил: первое — теория движения планет и комет, заключающая в себе изложение способа определения орбит из нескольких наблюдений; второе и третье — о движении комет.
Семьдесят пять работ Эйлер посвятил геометрии. Часть из них хотя и любопытна, но не очень важна. Некоторые же просто составили эпоху. Во-первых, Эйлера надо считать одним из зачинателей исследований по геометрии в пространстве вообще. Он первый дал связное изложение аналитической геометрии в пространстве (во «Введении в анализ») и, в частности, ввёл так называемые углы Эйлера, позволяющие изучать повороты тела вокруг точки.
В работе 1752 года «Доказательство некоторых замечательных свойств, которым подчинены тела, ограниченные плоскими гранями», Эйлер нашёл соотношение между числом вершин, рёбер и граней многогранника: сумма числа вершин и граней равна числу рёбер плюс два. Такое соотношение предполагал ещё Декарт, но Эйлер доказал его в своих мемуарах. Это в некотором смысле первая в истории математики крупная теорема топологии — самой глубокой части геометрии.
Занимаясь вопросами о преломлении лучей света и написав немало мемуаров об этом предмете, Эйлер издал в 1762 году сочинение, в котором предлагается устройство сложных объективов с целью уменьшения хроматической аберрации. Английский художник Долдонд, открывший два различной преломляемости сорта стекла, следуя указаниям Эйлера, построил первые ахроматические объективы.
В 1765 году Эйлер написал сочинение, где решает дифференциальные уравнения вращения твёрдого тела, которые носят название Эйлеровых уравнений вращения твёрдого тела.
Много написал учёный сочинений об изгибе и колебании упругих стержней. Вопросы эти интересны не только в математическом, но и в практическом отношении.
Фридрих Великий давал учёному поручения чисто инженерного характера. Так, в 1749 году он поручил ему осмотреть канал Фуно между Гавелом и Одером и дать рекомендации по исправлению недостатков этого водного пути. Далее ему поручено было исправить водоснабжение в Сан-Суси.
Результатом этого стало более двадцати мемуаров по гидравлике, написанных Эйлером в разное время. Уравнения гидродинамики первого порядка с частными производными от проекций скорости, плотности к давлению называются гидродинамическими уравнениями Эйлера.
Покинув Петербург, Эйлер сохранил самую тесную связь с русской Академией наук, в том числе официальную: он был назначен почётным членом, и ему была определена крупная ежегодная пенсия, а он, со своей стороны, взял на себя обязательства в отношении дальнейшего сотрудничества. Он закупал для нашей академии книги, физические и астрономические приборы, подбирал в других странах сотрудников, сообщая подробнейшие характеристики возможных кандидатов, редактировал математический отдел академических записок, выступал как арбитр в научных спорах между петербургскими учёными, присылал темы для научных конкурсов, а также информацию о новых научных открытиях и т. д. В доме Эйлера в Берлине жили студенты из России: М. Софронов, С. Котельников, С. Румовский, последние позднее стали академиками.
Из Берлина Эйлер, в частности, вёл переписку с Ломоносовым, в творчестве которого он высоко ценил счастливое сочетание теории с экспериментом. В 1747 году он дал блестящий отзыв о присланных ему на заключение статьях Ломоносова по физике и химии, чем немало разочаровал влиятельного академического чиновника Шумахера, крайне враждебно относившегося к Ломоносову.
В переписке Эйлера с его другом академиком Петербургской академии наук Гольдбахом мы находим две знаменитые «задачи Гольдбаха»: доказать, что всякое нечётное натуральное число есть сумма трёх простых чисел, а всякое чётное — двух. Первое из этих утверждений было при помощи весьма замечательного метода доказано уже в наше время (1937) академиком И. М. Виноградовым, а второе не доказано до сих пор.
Эйлера тянуло назад в Россию. В 1766 году он получил через посла в Берлине, князя Долгорукова, приглашение императрицы Екатерины II вернуться в Академию наук на любых условиях. Несмотря на уговоры остаться, он принял приглашение и в июне прибыл в Петербург.
Императрица предоставила Эйлеру средства на покупку дома. Старший из его сыновей Иоганн Альбрехт стал академиком в области физики, Карл занял высокую должность в медицинском ведомстве, Христофора, родившегося в Берлине, Фридрих II долго не отпускал с военной службы, и потребовалось вмешательство Екатерины II, чтобы тот смог приехать к отцу. Христофор был назначен директором Сестрорецкого оружейного завода.