Война с персами продолжилась при преемниках Константина. Персидский царь Шапур II нанес ряд поражений сыну Константина, Констанцию, вторгшись в Месопотамию в 359 году. Римский историк Аммиан Марцеллин, участвовавший в этой войне, свидетельствует, что по приказу Констанция римские гарнизоны оставили Кар-ры и другие города Месопотамии, сжигая все запасы и проводя тактику «выжженной земли», когда-то столь успешно примененную парфянами против армии Красса.
Римский главнокомандующий Сабиниан решил обороняться на правом берегу Евфрата, чтобы не допустить персов в Сирию. На Евфрате римляне возвели укрепления. 20-тысячная персидская армия тем временем подошла к месопотамской крепости Амида и, рассеяв отряд в 700 иллирийских всадников, подступила к ее стенам. Римская полевая армия во главе с магистром конницы Востока Урзицином вступила в сражение с персами вблизи Амиды, но была разбита. Часть ее скрылась в отрогах Тавра, другая отошла в крепость.
Всего в Амиде оказалось семь легионов, вместе со значительными отрядами конницы, так что общая численность осажденных могла достигать 10 тысяч человек (в легионе тогда было не более тысячи солдат). Заняв несколько мелких римских укреплений в Месопотамии, персы вновь подошли к Амиде и дважды безуспешно штурмовали ее. Затем персидская армия сделала подкоп под стены крепости, но обороняющиеся отбили и эту атаку. Галльский легион сделал удачную вылазку, нанесшую большой урон неприятелю. Римлянам также удалось сжечь осадные машины персов. Лишь возведя вокруг крепости высокие валы, возвышавшиеся над стенами, персам удалось овладеть городом в результате приступа, когда обороняющихся буквально засыпали с валов градом стрел и копий и вынудили покинуть стены. Почти весь гарнизон Амиды был перебит или взят в плен.
В 360 году персы легко овладели городом Сингарой, пленив два легиона, а затем Безабдой, гарнизон которого составлял всего только три легиона. Но вот следующая крепость, Вирта, встала перед ними непреодолимым препятствием. Прибывший на театр военных действий со своей армией император Констанций перешел в наступление и попытался отбить Безабду, однако безуспешно. Римлянам не помог и гигантский таран, которым, по преданию, персы разрушили стены Антиохии в 260 году. Теперь осажденным удалось поймать сетью передний железный конец тарана, имевший форму бараньей головы, и не дать возможности римлянам нанести удар по стене. Затем персы сделали вылазку и сожгли почти все осадные орудия, кроме большого тарана, который лишь слегка пострадал от огня и был оттащен легионерами от крепостных стен в безопасное место. Во время следующего штурма были сожжены и римские осадные валы.
После этой неудачи Констанций отступил и потребовал подкреплений от своего брата Юлиана, только что победившего в Галлии аллеманов и франков. Юлиан сам захотел занять императорский трон и двинулся против Констанция, но тот в 361 году умер в Киликии. Юлиан продолжил войну с Шапуром П. Последний, узнав о прибытии новой большой римской армии, включавшей основные силы как Востока, так и Запада, поспешил уйти из опустошенной римской части Месопотамии.
В 363 году новый император предпринял большой поход на Восток, мечтая повторить подвиги Александра Македонского. Вместе с Юлианом выступили войска армянского царя Аршака и союзники из скифских (иранских) племен. В Месопотамии к Юлиану присоединились и некоторые местные сарацинские (арабские) правители. Его армия насчитывала 65 тысяч человек. По Евфрату двигался мощный флот в 1100 судов, на котором везли припасы и стенобитные орудия.
Аммиан Марциал оставил подробное описание этих орудий и объяснил, как они действовали в бою: «Начну с баллисты. Между двумя столбами приделывается большая крепкая вытянутая полоса железа; к средней цилиндрической части ее прилаживается далеко выступающий четырехугольный брус, в котором проделан прямой узкий канал. В этой части к брусу прикреплена толстая веревка из крученых жил, и он непосредственно соединен с двумя воротами. Около одного из последних становится наводящий, который осторожно кладет в углубление дышла деревянную стрелу с прикованным к ней большим железным наконечником. После этого стоящие по обоим сторонам сильные люди быстро закручивают вороты. Когда верхушка дойдет до конца веревок, стрела от внутреннего толчка летит так быстро, что ее едва может различить глаз, рассыпая иногда искры от чрезвычайной скорости. Часто случается, что человек бывает ранен прежде, чем успеет увидеть саму стрелу.