Наступление персов остановил правитель Пальмиры Оденат. Ему удалось также отвоевать у персидского царя Шапура I, сына Ардашира, часть Месопотамии. После смерти Одената фактической правительницей Пальмиры при его малолетнем сыне стала царица Зенобия, вдова Одената. Она отказалась признать власть Рима. Войска Пальмиры захватили Египет и ряд других римских владений на Востоке. Лишь с большим трудом римлянам удалось одолеть Пальмиру, вступившую в союз с Персией.
В 271 году император Аврелиан вытеснил войска царицы Зенобии из Малой Азии. В следующем году император совершил поход на Пальмиру. Пальмирцы потерпели поражение, Зенобия оказалась в плену, а в Пальмире был размещен римский гарнизон. Однако после ухода Аврелиана с основной частью войска жители Пальмиры восстали и осадили римлян, оставшихся в городе. Аврелиан вернулся, захватил Пальмиру и разрушил ее до основания в 273 году.
Тем временем Египет оказался во власти сторонника Зенобии – местного купца Фирма. Лишь после того как Аврелиан разбил войско Фирма, Египет вновь вошел в состав империи. Персы после поражения своего союзника Пальмиры не рисковали вторгаться в римские пределы в течение нескольких десятилетий. Аврелиан же в 275 году предпринял поход против Персии, но в самом его начале был убит заговорщиками, и войско вернулось обратно.
В 290-е годы император Диоклетиан, укрепивший армию, возобновил наступление против Персии. Он вместе со своим соправителем Галерием выбил персов из Армении и вторгся в Месопотамию. Здесь войско Галерия сначала потерпело поражение, но затем римляне разбили персов и упрочили свой контроль над Арменией и Месопотамией. Только в конце правления преемника Диоклетиана – императора Константина Великого, в 336 году, Персия вновь решилась на войну с Римом. Смерть Константина в 337 году помешала ему совершить поход на Восток.
Война с персами продолжилась при преемниках Константина. Персидский царь Шапур II нанес ряд поражений сыну Константина, Констанцию, вторгшись в Месопотамию в 359 году.
Римский главнокомандующий Сабиниан решил обороняться на правом берегу Евфрата, чтобы не допустить персов в Сирию. 20-тысячная персидская армия тем временем подошла к месопотамской крепости Амида и, рассеяв отряд в 700 иллирийских всадников, подступила к ее стенам. Римская полевая армия во главе с магистром конницы Востока Урзицином вступила в сражение с персами вблизи Амиды, но была разбита.
Всего в Амиде оказалось семь легионов, вместе со значительными отрядами конницы, так что общая численность осажденных могла достигать 10 тысяч человек (в легионе тогда было не более тысячи солдат). Заняв несколько мелких римских укреплений в Месопотамии, персы вновь подошли к Амиде и дважды безуспешно штурмовали ее. Затем персидская армия сделала подкоп под стены крепости, но обороняющиеся отбили и эту атаку. Галльский легион сделал удачную вылазку, нанесшую большой урон неприятелю. Римлянам также удалось сжечь осадные машины персов. Лишь возведя вокруг крепости высокие валы, возвышавшиеся над стенами, персам удалось овладеть городом в результате приступа, когда обороняющихся буквально засыпали с валов градом стрел и копий и вынудили покинуть стены. Почти весь гарнизон Амиды был перебит или взят в плен.
В 360 году персы легко овладели городом Сингарой, пленив два легиона, а затем Безабдой, гарнизон которого составлял всего только три легиона. Но вот следующая крепость, Вирта, встала перед ними непреодолимым препятствием. Прибывший на театр военных действий со своей армией император Констанций перешел в наступление и попытался отбить Безабду, однако безуспешно. Римлянам не помог и гигантский таран, которым, по преданию, персы разрушили стены Антиохии в 260 году. Теперь осажденным удалось поймать сетью передний железный конец тарана, имевший форму бараньей головы, и не дать возможности римлянам нанести удар по стене. Затем персы сделали вылазку и сожгли почти все осадные орудия, кроме большого тарана, который лишь слегка пострадал от огня и был оттащен легионерами от крепостных стен в безопасное место. Во время следующего штурма были сожжены и римские осадные валы.
После этой неудачи Констанций отступил и потребовал подкреплений от своего брата Юлиана, только что победившего в Галлии аллеманов и франков. Юлиан сам захотел занять императорский трон и двинулся против Констанция, но тот в 361 году умер в Киликии. Юлиан продолжил войну с Шапуром II. Последний, узнав о прибытии новой большой римской армии, включавшей основные силы как Востока, так и Запада, поспешил уйти из опустошенной римской части Месопотамии.