Такая жизнь — полуголодная, на постоянном пределе сил, — ослабила его от природы здоровый организм, и осенью 1887 года, когда поступившему на постоянную службу в оркестр театра «Парадиз» Калинникову пришлось по многу часов сидеть на сквозняке в плохо отапливаемом помещении, он заболел плевритом, который перешел в туберкулез горла.
В 1888 году умер отец Калинникова. Для музыканта это была огромная утрата: отец понимал его, разделял его стремления. Сохранилось письмо к сыну, показывающее, насколько незаурядным человеком был необразованный полицейский чин: «Все знаменитости по всем отраслям человеческого знания приобрели славу упорным систематическим трудом. Поэтому погрузись в мир музыкальной науки, работай систематически и будь уверен, что выйдешь на широкую дорогу. У тебя много задатков для того, чтобы при твоих способностях к музыке выработать недюжинный талант, а остальное пойдет своей дорогой. Знай, что тебе предстоят трудности и неудачи, но ты не ослабевай, борись с ними, борись с ними с энергией и никогда не отступай».
Мало того, что велико было горе утраты, теперь Калинников остался главой большой семьи: его три брата и сестра еще учились, им необходима была помощь. «Прежде всего жизнь моя переменилась и переменился я сам, — пишет он в том же году одному из братьев — Я жил без забот, одной только консерваторией и науками. Жизнь и человеческие отношения я видел только издалека и потому мало понимал и знал их. Теперь совсем другое». К счастью, «другое» было не только плохим. Калинников женился. Его избранницей стала скромная девушка, дочь священника. Она училась музыке, неплохо играла на рояле и любила своего талантливого мужа. На всю жизнь Софья Калинникова стала ему верной подругой и помощницей, защитницей его интересов.
В годы учения были созданы первые произведения Калинникова, причем сразу выявилось его пристрастие к оркестровым жанрам—1889 год отмечен созданием симфонической картины «Нимфы» по стихотворению в прозе Тургенева, 1890-й — кантатой «Иоанн Дамаскин» по стихотворению А. К. Толстого, увертюра к которой была исполнена на публичном «акте» с большим успехом; в 1891-м появляется «Серенада» для струнного оркестра.
В 1892 году Калинников закончил полный курс обучения. Началась самостоятельная композиторская деятельность. К этому времени он уже четыре года был болен. Фагот пришлось оставить — в том же оркестре он стал играть на литаврах. Много занимался с учениками, причем не со всеми за плату: были талантливые молодые люди, которым он давал уроки безвозмездно. Сочинению посвящались все свободные часы. Были написаны фортепианные пьесы, накапливались наброски первой, соль-минорной симфонии.
В следующем году по настоянию врачей Калинниковы поехали в Крым — его климат считался целительным для подобных больных. Вначале композитору там очень понравилось. Он писал восторженно одному из своих учеников: «Видали ли Вы горы и море? Дышали ли Вы их дыханием, наслаждались ли безбрежностью с одной стороны и заоблачностью с другой? Слушали ли прибой волн и упивались ли ароматом чудесного горного воздуха? Если нет, то Вы много потеряли». Он надеялся вылечиться и вернуться в Москву, к активной музыкальной жизни, но прошло больше года, и наступило ухудшение. Стало ясно, что болезнь неизлечима. Калинников, привыкший к активной жизни, раньше всегда окруженный молодежью, мучительно переживал одиночество. В одном из последних своих писем, от 16 мая 1900 года, он сообщал: «У нас редко кто бывает. Наша жизнь течет так однообразно, уныло… Таков уж мой удел. О жизненных невзгодах не пишу… Да и скучно жаловаться на судьбу».
На творчество композитору было отпущено совсем немного времени — меньше десяти лет. Но он успел сделать многое. В 1895 году была закончена Первая симфония, в 1897-м — Вторая. После колоссального успеха Первой симфонии в Киеве в феврале 1897 года там была устроена подписка в пользу автора. Денег собрали столько, что Калинников мог поехать из опостылевшего Крыма на французскую Ривьеру. Правда, мысль об этом композитора не радовала. Он уже знал, что никакой надежды на целительность южного климата нет и с большим удовольствием поехал бы на родину, в Орловскую губернию. Однако послушно выехал в Одессу, чтобы плыть в Марсель, а оттуда ехать в Ниццу. Но уже в Одессе подумал, что в климате Крыма и Ниццы нет особой разницы, решил, как писал в одном из писем, «наплевать» на свое отвращение к Крыму, давно сменившее прежнюю увлеченность, и через несколько дней был снова в Ялте.