С конца 20-х годов Хиндемит сотрудничает с «Молодежным движением», ставившим целью обновить духовный мир немецкой молодежи, противопоставить современным пошлым шлягерам музыку простую, но возвышенную, очищающую душу. Композитор написал много прикладных сочинений «для любителей и друзей музыкального искусства» — самодеятельных оркестров и ансамблей, хоровых кружков, — сочинений несложных по стилю, позволявших слушателям музицировать вместе с исполнителями. К ним можно отнести и музыку к пьесам Б. Брехта, и детскую музыкальную игру «Мы строим город», которая приобрела широкую популярность в быту. И одновременно Хиндемит увлекается исполнением старинной музыки, изучает хранящиеся в музее инструменты, античные теоретические системы, средневековые трактаты — для этого даже овладевает латынью.
Известность музыканта растет, и в 1927 году его приглашают профессором композиции в Высшую музыкальную школу в Берлине. Ей он отдал десять лет. Это десятилетие — расцвет творчества, время создания крупнейших произведений, в том числе первых симфоний, принесших ему мировую славу… и вынудивших покинуть родину. В 1930–1931 годах в США состоялась премьера его Концертной музыки ор. 49 и ор. 50 (Бостонской симфонии — последнего сочинения композитора, помеченного опусом), а 12 марта 1934 года в Берлине — симфонии «Художник Матис» на материале одноименной оперы, еще не законченной. Сложный язык Хиндемита и философское содержание оперы, повествующей об острых, вечных и современных проблемах: одиночестве творца искусства, вообще мыслящего человека, его неразрешимом конфликте с сильными мира сего и с восставшим народом — вызвали резкое неприятие фашистских властей. Те нуждались в совсем ином искусстве, которое позволяло бы им манипулировать обществом.
Несмотря на шумный успех, начинается травля композитора в нацистских газетах. Сочинения Хиндемита исчезают из программ концертов, опера запрещена по личному распоряжению Гитлера. Министр пропаганды Геббельс на митинге в Берлине выступает против Хиндемита и поднявшего голос в его защиту дирижера В. Фуртвенглера. Официальный журнал «Музыка» называет Хиндемита «неприемлемым для новой Германии».
Композитор задумывается о необходимости эмиграции. Он принимает предложение правительства Турции участвовать в реорганизации музыкального образования и концертной жизни и трижды посещает эту страну. Осуществляет несколько поездок в Англию, Италию, Швейцарию, США, наконец, покидает родину — в августе 1938 года переезжает в Швейцарию, а еще через полтора года — за океан.
В США, в отличие от других европейских композиторов, Хиндемит не испытывает тягот эмиграции — ни материальных, ни психологических. Он успешно занимается педагогикой, дирижированием, исполнительством, в частности, руководит постановкой одной из первых в истории музыки опер — «Орфеем» Монтеверди в собственной обработке, участвует в исполнении «Страстей по Матфею» Баха, играя на старинном инструменте — виоле д'амур. И, как всегда, много сочиняет, в том числе квартеты, сонаты, произведения для фортепиано, Реквием на слова американского поэта У. Уитмена, балет для знаменитой труппы Дж. Баланчина и большую часть симфонических сочинений. Их список открывают Симфонические метаморфозы тем Вебера (1943), а завершает вершина инструментального творчества Хиндемита — «Гармония мира» (1951); в посвящениях симфонии Serena и Симфониетты запечатлена благодарность композитора американским оркестрам — Далласскому и Луисвиллскому, исполнявшим его музыку. Участниками его концертов были лучшие солисты и дирижеры, находившиеся тогда в Америке. По окончании войны он не спешит вернуться на родину и в 1946 году принимает американское гражданство.
А в Германии начинается ренессанс музыки Хиндемита. В декабре 1945 года в Штутгарте ставится опера «Художник Матис», музыкальные журналы помещают восторженные статьи. Хиндемит — это гордость нации, надежда возрождающейся немецкой культуры. Он получает предложения возглавить Высшую музыкальную школу в Берлине, где преподавал до начала второй мировой войны; во Франкфурте-на-Майне, где учился до первой мировой; возродить фестиваль в Донауэшингене, в организации которого принимал участие в 20-е годы, и т. п. Но лишь в апреле 1947 года Хиндемит впервые посещает европейские страны, начинает читать лекции на летних курсах в Зальцбурге и дирижировать, ас 1951-го становится профессором университета в Цюрихе. Выходят в свет его книги по теории композиции, выросшие из лекций, прочитанных студентам в различных учебных заведениях Европы и Америки на английском и немецком языках; самая значительная из них — «Мир композитора» (Кембридж, 1953). В Гамбурге ему присуждают Баховскую премию, в Бонне награждают орденом «За заслуги», в Стокгольме проводят «Дни Хиндемита» и т. д.