Помимо тромбоспондина, ангиостатина и эндостатина в органах и тканях животных исследователи обнаружили множество веществ, которые подавляют рост капилляров. К таким веществам относятся некоторые гормоны, фрагменты гепарина и др. Из известных природных ингибиторов можно назвать интерфероны, которые, кстати, борются и с вирусами. Однако, как названные вещества, так и многие другие свойственные организму продукты обмена веществ обладают многофункциональным действием и из-за побочных эффектов не могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов. Тем не менее интерес ученых к этой группе соединений не ослабевает.
Долгое время противораковая терапия была направлена лишь на подавление роста опухолевых клеток и усиление иммунного ответа. Сейчас уже ясно, что без формирования новых сосудов не может быть роста злокачественных опухолей. Лишенные возможности стимулировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли перестают расти. Поэтому появился новый класс ангиостатиков, то есть лекарств, тормозящих прорастание новых кровеносных сосудов. Такие соединения очень перспективны для борьбы со злокачественными опухолями на любой стадии их развития. Более того, существующие сейчас препараты эффективны по отношению к определенным опухолям, а блокаторы роста сосудов могут стать универсальным средством противораковой терапии, причем тем более эффективными, чем злокачественнее опухоль. Естественно, что первоначально при поиске блокаторов ангиогенеза предпочтение исследователей было отдано природным веществам, присущим организму, поскольку они, как принято считать, не вызывают побочных эффектов. Применение природного ингибитора ангиостатина у животных резко подавляло рост таких опухолей, как меланома, гемангиома, карциномы различной локализации, фибросаркома и др. Ангиостатин переводит опухоль сначала в «сонное» состояние, а затем активирует в ней «клеточное самоубийство» — апоптоз. Особенно эффективно применение ангиостатина в сочетании с обычно используемыми химиотерапевтическими средствами. Введение препаратов сразу после операции существенно снижает риск метастазирования.
На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагилдин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А — контрольный образец
По противоопухолевой активности другой природный ингибитор — эндостатин — сильнее, чем ангиостатин. Уже в малых дозах он предотвращает метастазирование крупных опухолей, а в больших — оказывает мощное тормозящее действие на рост первичных опухолей, таких, как карциномы, саркомы и меланома, вызывая в некоторых случаях их полную гибель. Очевидно, после разработки методов получения ангиостатина и эндостатина в промышленных масштабах эти препараты получат широкое клиническое применение, поскольку существенных побочных реакций при их использовании даже в больших дозах пока не выявлено.
Впрочем, история фармации знает массу примеров, когда вещества, рожденные в пробирке по образу и подобию природных, оказывались и более эффективными, и более безопасными. Если взглянуть назад, то нетрудно убедиться в том, что биологическая и синтетическая химия всегда жили в тесном содружестве. При создании новых лекарственных препаратов ученые работают в трех направлениях: а) получение новых веществ на основе знания молекулярных процессов, в которые требуется вмешаться; б) создание аналогов природных веществ, уже зарекомендовавших себя в клинике; в) скрининг («просеивание через сито») множества веществ, которые просто завалялись на полке и вроде бы должны действовать. Примеры новых ангиостатиков хорошо иллюстрируют эту схему.
Первый класс веществ, которые сейчас испытываются в качестве противоопухолевых препаратов, — соединения, непосредственно блокирующие рост эндотелиальных клеток. К этой категории веществ относится уже упомянутый природный белок эндостатин. Его синтетический аналог комбрестатин А4 — химическая модификация соединения, содержащегося в древесине южноафриканского дерева Combretum caffrum, — проходит клинические испытания. Препарат также проявляет способность подавлять размножение клеток сосудов, стимулируя клеточный апоптоз. В настоящее время большое внимание уделяется созданию веществ, блокирующих размножение уже активированных клеток эндотелия. Из них наиболее удачным по активности и малой токсичности является синтетический препарат TNP-470, прошедший клинические испытания при раке почек, шейки матки и саркоме Капоши.