По-видимому, среди «подразделений», участвующих в упреждающих действиях, ключевая роль принадлежит регуляторным Т-клеткам. Большинство из них (а возможно, и все) обучаются мастерству в тимусе, а затем распространяются по всему организму в виде специализированной субпопуляции Т-клеток.
В 1969 г. Ясуаки Нисидзука (Yasuaki Nishizuka) и Тэруе Сакакура (Teruyo Sakakura) из японского Центра по исследованию рака в г. Нагоя обнаружили, что удаление тимуса у новорожденных мышат женского пола приводит к серьезным последствиям — разрушению яичников. Вначале ученые предположили, что тимус секретирует гормоны, необходимые для развития и сохранения данных органов. Однако позже выяснилось, что ткани яичников у мышат, лишенных тимуса, буквально наводнены иммунными клетками, что свидетельствовало о наличии аутоиммунного заболевания, возникшего в результате выхода из строя какого-то регуляторного механизма. Стоило ввести грызунам нормальные Т-клетки, как болезнь отступала. Все указывало на то, что в популяции Т-клеток имеется система самоконтроля.
Так выглядит T-reg-клетка мыши
В начале 1970-х гг. аналогичные результаты в ходе опытов на взрослых крысах получил Джон Пенхейл (John Penhale) из Эдинбургского университета, а Ричард Гершон (Richard Gershon) из Йельского университета впервые предположил, что существует некая группа Т-клеток, способных подавлять иммунную реакцию, в том числе и направленную против тканей собственного организма. Гипотетические клетки были названы супрессорными, но в то время никто не мог найти объяснения их поведению.
Основные надежды возлагались на обнаружение особых структур на поверхности Т-клеток — маркеров, по которым супрессорные Т-клетки можно было бы отличить от других составляющих иммунной системы. Начиная с середины 1980-х гг. многие молекулы были испробованы на роль потенциального маркера. В конце концов в 1995 г. один из нас (Сакагути) обнаружил таковой — им оказалась молекула, названная CD25. Когда у мышей были удалены CD4+-Т-клетки, несущие данный маркер, иммунной атаке подверглось сразу несколько органов: желудок, половые, слюнные, щитовидная и поджелудочная железы. К ним устремились лейкоциты и разрушили их.
Важным подтверждением того, что мы находимся на правильном пути, стал следующий эксперимент. Мы выделили популяцию Т-клеток нормальной мыши, удалили из нее большую часть CD4+-CD25+-T-клеток, а затем оставшийся материал инъецировали грызунам с нефункционирующей иммунной системой, что привело к развитию у них аутоиммунного заболевания. Чем меньше СD4+-СD25+-Т-клеток оставалось в Т-клеточной популяции, вводимой лабораторным животным, тем шире становился круг аутоиммунных расстройств, приводивших к гибели подопытных. При введении же CD4+-СD25+-Т-клеток даже в небольших количествах иммунитет восстанавливался и защищал организм от саморазрушения. Иммунологи стали называть CD4+-CD25+-Т-клетки регуляторными (или просто T-reg), по-видимому, желая устранить путаницу, которую вызывало определение «супрессорные».
Итак, есть указания на то, что T-reg-клетки действительно предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний у человека, однако их роль оказалась еще значительнее. Так, они принимают участие в реакции организма на проникновение микробов.
В 1990-х гг. Фиона Паури (Fiona Powrie) из DNAX, исследовательского института в Пало-Альто, шт. Калифорния, проводила эксперименты по введению популяции Т-клеток, обедненной T-reg, мышам с нефункционирующей иммунной системой. В одной из серий экспериментов у животных развилось острое воспаление кишечника. Но аберрантная иммунная реакция была направлена в первую очередь не на клетки самого органа.
В кишечнике как грызунов, так и человека присутствует множество микроорганизмов. Нередко их число превышает триллион на каждый грамм ткани. Большинство из них не только безвредны, но даже необходимы: они улучшают пищеварение и вытесняют патогенные бактерии (например, сальмонеллы), которые в противном случае заселили бы кишечник. В норме иммунная система никак не реагирует на присутствие полезных, хотя и чужеродных тел. Но у мышей, которые использовала в своих опытах Паури, все было не так. Введенные иммунные клетки атаковали не только микроорганизмы, но и стенки кишечника реципиента. Однако при инъекции клеток T-reg подобных проблем не возникало. И если бы последние вводились вместе с другими Т-клетками с самого начала, то никакого воспалительного процесса в кишечнике не возникло бы. Подводя итоги, можно сказать, что иммунная система представляет собой спусковой механизм, готовый в любую минуту атаковать микрофлору кишечника, и сдерживают ее только T-reg-клетки.