Бежав в Египет, несостоявшиеся властители Востока стали лихорадочно готовиться к обороне. Оказавшись в критической ситуации, царица по возвращении в Александрию снова прибегла к хитрости. Как пишет Кассий Дион (LI 5), «Клеопатра тотчас же поспешила в Египет, опасаясь, как бы там, при вести о поражении, не совершился переворот; чтобы обеспечить себе безопасную высадку, она велела разукрасить венками носовую часть своих кораблей и играть на флейтах победные песни, как будто она возвращалась победительницей. Оказавшись вне опасности, она казнила многих видных людей, которые и прежде были настроены против нее и теперь радовались ее неудаче. Потом она захватила себе огромные богатства из имущества казненных и из других источников, а также из святилищ и храмов, не пощадив даже самых почитаемых. Она стала снаряжать войско и подыскивать союзников». Однако все эти усилия были тщетными: военные командиры и зависимые цари один за другим переходили к Октавиану, который во главе армии продвигался к границам Египта. Великие планы Клеопатры во второй раз провалились. Ее союзник Антоний был сломлен неудачами и впал в депрессию, отстранившись от дел. Плутарх так рассказывает об этом: «Антоний между тем покинул город, расстался с друзьями и устроил себе жилище среди волн, протянувши от Фароса в море длинную дамбу. Там он проводил свои дни, беглецом от людей, говоря, что избрал за образец жизнь Тимона, ибо судьбы их сходны: ведь и ему, Антонию, друзья отплатили несправедливостью и неблагодарностью, и ни единому человеку он больше не верит, но ко всем испытывает отвращение и ненависть» («Антоний», 69). Впрочем, он вскоре возвратился к прежним удовольствиям, но надеяться уже было не на что. Пытаясь сохранить власть, Клеопатра вела переговоры с Октавианом за спиной у Антония, однако победитель посчитал ее обреченной. Дерзкие планы бегства через Красное море в Индию или же на Запад, в Испанию, так и остались нереализованными, поскольку зависимые царьки перешли к Октавиану, и Египет оказался в кольце.
В августе 30 г. войска Октавиана подошли к Александрии, к ним примкнули последние легионеры Антония, после чего побежденный полководец покончил с собой. Клеопатра была захвачена Октавианом, пыталась добиться его благосклонности, однако, узнав, что ее повезут в Рим для триумфа, также умертвила себя. Как именно она это сделала, не известно; античная легенда гласит, что ее укусила змея. «Увидев ее мертвое тело, кто-то из римлян в гневе крикнул умиравшей рядом рабыне: «Прекрасно!». И рабыня ответила: «Да, поистине, прекрасно и достойно преемницы стольких царей!». Так, во всяком случае, написано у Плутарха. Тот же Плутарх сообщает, что Клеопатра умерла 39 лет от роду, из которых 22 года занимала царский престол и более 14 правила совместно с Антонием.
Наследник престола Цезарион, которого мать пыталась отправить в Индию, был схвачен и убит по приказу Октавиана — как родной сын Цезаря и особо опасный соперник. Саму Клеопатру победитель по-царски похоронил в построенной ею гробнице вместе с Антонием. Их дети были взяты на воспитание Октавией, бывшей женой Антония. Впоследствии Октавиан выдал дочь царицы — Клеопатру Селену — за своего союзника царя Юбу II, который владел Нумидией (совр. Алжир). Таким образом, династия Птолемеев утратила египетский трон, но не пресеклась окончательно, войдя в род африканских царей.