Распри начались в 330 г. Для начала епископ разделался с последователями Мелехия, которые учинили схизму. Обошелся он с ними немилосердно: он не умел отделять людей от их убеждений. Затем император Константин, желая замирения умов ради вящей централизации, помиловал Ария, когда тот признал новый символ веры, и императорским рескриптом предписал ему вернуться к исполнению прежних обязанностей. Афанасий наотрез отказался признать такое решение. Его это затрагивало впрямую: ведь Арий был александрийским пресвитером. Вот ответ Афанасия императору: «Негоже возвращать к делам Церкви тех, кто противится истине, подстрекает к ереси и предан анафеме вселенским собором». Епископ упорно стоял на своем. В Александрии возобновились смуты: дошло до того, что епископа понудили скрыться из города и искать приюта в одной из монашеских обителей Верхнего Египта.
В 335 г., воспользовавшись паломничеством императора в Иерусалим, недруги Афанасия спешно созвали собор на императорском пути в Тире, призывая порешить разногласия миром. Затребованный туда александрийский епископ нехотя повиновался и прибыл с пятьюдесятью египетскими епископами, которых не приглашали и слушать не стали. Афанасий оказался в незавидном положении, ибо многие из призванных епископов испытывали к нему враждебность. Его обвинили в насилии и беззаконии. Видя столь неблагоприятный оборот событий, епископ удалился прежде, чем его успели отстранить от должности.
Неукротимый епископ появился через некоторое время в Константинополе, подстерег императора на улице и попросил выслушать его. Константин призвал на совет епископов, вновь поставленных на Тирском соборе; те не стали припоминать старых обид, благо и новых хватало: Афанасия обвинили в самоуправстве на хлебных рынках Египта и в том, что он угрожал задержать поставки. Императора смутили недобрые толки, он разгневался и отправил александрийского епископа в ссылку в Трир. Это было первое из его пяти изгнаний.
Будь он покладистее — и теперь, и в первом случае с мелехианцами — он мог бы остаться при своих принципах и исправить положение, не играть на руку врагам, которые представили его в глазах императора, доселе благосклонного к епископу, человеком несговорчивым, склонным к распрям. Впоследствии Афанасий несколько укротит свой нрав, но пока что епископ молод и порывист: он без оглядки бросается в бой.
Лишенная епископа Александрия заволновалась. Знаменитый отшельник Антоний лично заступился за Афанасия перед императором. Тот ответил, что не допускает мысли, чтобы столь почтенное собрание ошиблось, сочтя Афанасия «дерзким гордецом и крамольником». Лишь после смерти Константина епископ снова вступил в столицу своей епархии.
К несчастью, новый император оказался благосклонным к арианству. Афанасия вновь лишили епископства на Антиохийском соборе (339 г.). Тогда он явился пред лицо папы римского Юлия I и был восстановлен в прежнем сане. Епископ воспользовался своим пребыванием в Риме, чтобы привлечь Запад на сторону ортодоксии. Ему удалось вернуться в свой город лишь в 348 г., где его приняли как вероучителя, с торжеством, ликованием и почестями. Воспоследовали десять лучших, самых плодотворных лет его епископства.
Ход событий побуждал его все решительнее отмежеваться от светских властей. Вмешательство императора было весьма небезопасно для ортодоксии, и Афанасий первым среди церковников провозгласил и с редкостным упорством отстаивал независимость церкви.
Александрийский епископ оживил в своей епархии дух Никейского собора; он глубоко разрабатывал основы христианской жизни, поддерживал братские отношения с монашеством. Он занялся обращением Эфиопии и Аравии. К этому периоду затишья относятся некоторые из его важнейших сочинений.
Через десять лет он снова изгнанник, на этот раз его приняли отшельники египетских пустынь. Он оставался с ними до 361 г. и вернулся только при Юлиане, когда лжеепископа Георгия, замещавшего Афанасия, растерзала александрийская толпа. При Юлиане Афанасий был снова изгнан. На этот раз епископ особенно тесно сблизился с монашеством; он составил жизнеописание главы монахов Антония — документ этот явил векам образец религиозности и христианского благочестия и сыграл немалую роль в обращении Августина. Афанасий уловил суть того религиозного движения, которое захватило весь Египет и возродило в песках пустыни былой дух сопротивления. Из монашеской кельи он продолжает надзирать за своей епархией, отстаивает заветы Никейского собора: он остается «незримым египетским патриархом».