Поначалу осложнения с Востоком носили богословский характер. Первое адресованное в Константинополь послание Льва Первого относилось к монаху Евтихию, ему вменялось в вину возрождение несторианской ереси. Монах, возглавлявший монастырь с тремя сотнями иноков, был близок к константинопольскому двору. Он был глашатаем богословских последователей Кирилла, отнюдь не удовлетворенных решением 433 г. о единении. Официальное изобличение монаха подтвердил в 448 г. Константинопольский собор. При поддержке Диоскора, преемника Кирилла Александрийского, и всемогущего евнуха Хризафия, Евтихий обратился в Рим с протестом.
Папа Лев высказался по существу вопроса в догматическом послании, направленном епископу Константинопольскому (в истории за ним закрепилось название «Флавианского трактата»), где учение о двух природах Христа изложено со всей необходимой ясностью и отчетливостью.
Последующие события развертывались по предуказанной Кириллом схеме. Подстрекаемый Евтихием Феодосии созвал собор, которым заправляли сообщники того же Евтихия во главе с Диоскором Александрийским. На соборе опять‑таки ловко обошли папское послание, восстановили Евтихия и сместили его противников. Это постыдное представление сам папа назвал «ефесским разбоем», и название это осталось в истории.
Все приходилось начинать сначала. Новый собор был созван в Халкидоне, на азиатской окраине столицы. Догматические наставления папы Льва, изложенные во «Флавианском трактате», были торжественно провозглашены учением Церкви 25 октября 451 г. Папа одобрил постановления собора, за исключением уставного пункта 28, где заново утверждалось первенство константинопольского престола, уже признанное на вселенском соборе 381 г. Постоянный папский посланник в столице настаивал на соглашении, но Лев был непреклонен. Позиция «не слишком поддающаяся оправданию», как пишет монсиньор Батиффоль. Желая послужить римскому престолу, папа окончательно оставил помыслы о вселенском единстве. Эта неуступчивость не только затруднила отношения между Востоком и Западом, но и развела их по разные стороны образовавшейся расселины. «Единство не было нарушено, однако свелось к минимуму», — замечает Гюстав Барди.
Наконец, воспоследовали и прискорбные политические события. В 452 г. на Италию обрушился Аттила, он разграбил Венецию, уничтожил порт Аквилею и собрался идти на Рим. В отчаянии ничтожный император римский Валентиниан III был вынужден пойти на переговоры. В посольстве его сошлись консул, префект и папа.
«Аттила достойно принял посольство, — повествует историк Проспер, — и столь возрадовался присутствию римского первосвященника, что решил прервать войну и удалиться за Дунай, пообещав мир и в дальнейшем». На самом деле все было гораздо сложнее, и Аттила тоже отошел не просто так. Однако поступок папы потряс умы и послужил к укреплению папской власти.
Тремя годами позже преемник Аттилы Гензерих решил, что настало время овладеть Римом с моря. Флот его перегородил устье Тибра. В Риме началась паника. Императора убили собственные охранники. Папа Лев в сопровождении своего клира вышел навстречу царю вандалов. С ним ему не так повезло, как с Аттилой, однакож он получил заверение, что завоеватели не станут поджигать город и пощадят горожан. Город грабили четырнадцать дней. Из Рима нескончаемой вереницей потянулись повозки, груженные сокровищами храмов и дворцов.
В конце своего понтификата Лев Первый, так и не пожелавший признать за Константинопольским епископатом право первенства на Востоке, был вынужден обратиться к светским властям с просьбой обеспечить выполнение постановлений Халкидонского собора, ибо грозили возобладать монофизиты, отрицавшие двойственную природу Христа. Иной раз с фактами следует считаться больше, нежели с прерогативами, а просьба о помощи оборачивается куда более постыдным делом, чем отвергнутые уступки.
Лев Первый умер предположительно 11 ноября 461 г. и был погребен в ограде собора св. Петра, слева от входной галереи. По случаю переноса его мощей, в котором папа Бенедикт XIV участвовал как соборный священник, он был провозглашен в 1754 г. учителем Церкви.