Спустя много лет, в 1975 году, Василий Аксенов вспомнил свою магаданскую юность в автобиографическом романе «Ожог».
В 1956 году Аксенов окончил 1-й Ленинградский медицинский институт и получил распределение в Балтийское морское пароходство, где должен был работать врачом на судах дальнего плавания. Несмотря на то что его родители уже были реабилитированы, визу моряка ему не дали. В дальнейшем Аксенов работал карантинным врачом на Крайнем Севере, в Карелии, в Ленинградском морском торговом порту и в туберкулезной больнице в Москве (по другим данным, был консультантом в Московском научно-исследовательском институте туберкулеза).
С 1960 года Василий Аксенов — профессиональный литератор. Повесть «Коллеги» (написана в 1959 году; одноименная пьеса совместно с Ю. Стабовым — в 1961-м; одноименный фильм — в 1962-м), роман «Звездный билет» (1961) (по нему снят фильм «Мой младший брат», 1962), повести «Апельсины из Марокко» (1962), «Пора, мой друг, пора» (1963), сборники «Катапульта» (1964), «На полпути к Луне» (1966), пьеса «Всегда в продаже» (постановка театра «Современник», 1965); в 1968 году опубликована сатирико-фантастическая повесть «Затоваренная бочкотара», в 1970–1972 годах — приключенческая дилогия для детей «Мой дедушка — памятник» (1972) и «Сундучок, в котором что-то стучит» (1976). Экспериментальный роман «Поиски жанра» был написан в 1972 году. Также в 1972 году — совместно с О. Горчаковым и Г. Поженяном — Аксенов написал роман-пародию на шпионский боевик «Джин Грин — неприкасаемый» под псевдонимом Гривадий Горпожакс (комбинация имен и фамилий реальных авторов). В 1976 году перевел с английского роман Э. Л. Доктороу «Рэгтайм».
В 1960-х годах произведения В. Аксенова часто печатаются в журнале «Юность». Несколько лет он входит в редколлегию этого журнала.
В марте 1963 года на встрече с интеллигенцией в Кремле Хрущев подверг Аксенова и поэта Вознесенского публичному разносу.
В 1970-х годах после свертывания оттепели произведения Аксенова перестают публиковаться в Советском Союзе. Романы «Ожог» (1975) и «Остров Крым» (1979) с самого начала создавались автором без расчета на публикацию в СССР. В это время критика в адрес В. Аксенова и его произведений становится все более резкой: применяются такие эпитеты, как «несоветский» и «ненародный». В 1977–1978 годах произведения Аксенова начали появляться за рубежом (прежде всего в США).
В 1979 году В. Аксенов совместно с В. Ерофеевым, Е. Поповым, А. Битовым, Ф. Искандером стал одним из составителей и авторов бесцензурного альманаха «МетрОполь». Так и не изданный в Советском Союзе, альманах был издан в США. В знак протеста против последовавшего за этим исключения Попова и Ерофеева из Союза писателей СССР в декабре 1979 года В. Аксенов (а также Инна Лиснянская и Семен Липкин) заявил о своем выходе из СП.
Двадцать второго июля 1980 года вместе с женой Майей Кармен Аксенов выехал по приглашению в США, после чего был лишен советского гражданства и до 2004 года жил в Америке.
С 1981 года В. Аксенов — профессор русской литературы в различных университетах США: Институте Кеннана (1981–1982), Университете Дж. Вашингтона (1982–1983), Гаучерском университете (1983–1988), Университете Джорджа Мэйсона (1988–2009).
В США вышли написанные Аксеновым в России, но впервые опубликованные лишь после приезда писателя в Америку романы «Золотая наша Железка» (написан в 1973-м, издан в 1980-м), «Ожог» (1975, 1980), «Остров Крым» (1979, 1981), сборник рассказов «Право на остров» (1981). В США Аксенов написал и издал новые романы: «Бумажный пейзаж» (1982), «Скажи изюм» (1983), «В поисках грустного бэби» (1986), трилогию «Московская сага» (1989, 1991, 1993), сборник рассказов «Негатив положительного героя» (1995), романы «Новый сладостный стиль» (1996) и «Кесарево свечение» (2000).
Роман «Желток яйца» (1989) написан В. Аксеновым по-английски, затем переведен автором на русский.
Впервые после девяти лет эмиграции Аксенов посетил СССР в 1989 году по приглашению американского посла Дж. Мэтлока. В 1990 году Аксенову возвращают советское гражданство.
В 1980–1991 годах В. Аксенов в качестве журналиста активно сотрудничал с «Голосом Америки» и с «Радио Свобода». Аксеновские радиоочерки были опубликованы в авторском сборнике «Десятилетие клеветы» (2004).