В связи с тем, что Воспитательный дом, рассчитанный на 500 человек, принимал гораздо большее количество детей, еще с 1768 г. более крепких и здоровых младенцев стали отправлять с кормилицами в сельскую местность. Для них в Доме было создано выездное отделение с ведомством для деревенских питомцев, которые в 7‑летнем возрасте возвращались в Москву для обучения вместе с городскими детьми школьной программе.
С 14–15 лет из мальчиков готовили ремесленников, рабочих; из выпускников открытого П. А. Демидовым Коммерческого училища – купцов; из девочек – гувернанток и прислугу в частные дома. Сельские питомцы пополняли сословие казенных крестьян. Желая дать лучшим из воспитанников хорошее образование и в перспективе – безбедное и достойное существование, императрица Мария сделала обучение более дифференцированным, в зависимости от способностей воспитанников. Были созданы латинские классы для мальчиков и французские для девочек, после обучения в которых наиболее способные поступали в Московский университет, Медико-хирургическую академию или Академию художеств.
Переломным для императорского Московского воспитательного дома стал 1837 г., когда по указу Николая I все учебные классы Дома закрылись для незаконнорожденных детей и преобразовались в институт для получения образования только осиротевших детей военных и гражданских обер-офицеров, а через несколько лет – и для штаб-офицерских сирот. Для этого контингента детей в возрасте от 2,5 до 10 лет стало функционировать переведенное в городскую усадьбу графа А. К. Разумовского малолетнее отделение, откуда для получения дальнейшего образования девочки переводились в Николаевский сиротский институт при Московском воспитательном доме, а мальчики – в Александринский сиротский институт.
Незаконнорожденных питомцев решено было обращать в сельское сословие, поскольку все они воспитывались исключительно в деревнях.
Воспитанники, в том числе из сельских школ Ведомства Воспитательного дома, могли поступать на учебу в повивальный институт при родильном госпитале для получения профессии акушерки; в фельдшерскую школу; учительскую семинарию; школу садоводства; земледельческую школу; в ремесленное училище, при котором в 1857 г. было организовано высшее технологическое отделение с кафедрами практической механики и химической технологии, получившее в 1868 г. название Императорского технического училища и ставшее впоследствии Московским государственным техническим университетом им. Н. Э. Баумана.
В начале 90‑х гг. XIX столетия в Московском воспитательном доме были введены новые правила, которые в корне преобразовали 130‑летнюю традицию Воспитательных домов, изменив тайный прием детей на явный. С развитием такой новой системы призрения внебрачных детей, число поступавших на попечение Воспитательного дома должно было уменьшиться, обеспечив этих младенцев незаменимым материнским участием в их воспитании.
К середине XIX столетия Московский воспитательный дом со всеми своими учреждениями находился в ведении Московского опекунского совета под управлением Почетного Опекуна и особого Правления, состоявшего из директора, главного врача Воспитательного дома и начальника сельских округов. При необходимости на заседания Правления приглашали директора родовспомогательного заведения и учительской семинарии.
Cамой большой проблемой, с которой столкнулись организаторы Воспитательного дома, была высокая заболеваемость и смертность детей, в связи с чем Воспитательный дом с первых дней его существования стал функционировать не только как педагогическое, но и как медицинское учреждение, в котором главной задачей врачей было оказание медицинской помощи с целью сохранения жизни питомцев. Первым главным врачом Московского Воспитательного дома стал доктор Карл Мертенс.
Высокая смертность младенцев объяснялась, во‑первых, «очень плохим, болезненным состоянием здоровья детей к моменту их приноса в Воспитательный дом», ранним возрастом младенцев, а также фактом незаконнорожденности. В отчете за 1914 г. было четко показано влияние возраста принесенных детей на уровень их смертности в грудных отделениях. Из всего числа умерших 35,1 % не прожили в Доме и одного месяца. Особенно высока была смертность среди принесенных недоношенных младенцев, средний уровень которой в 1914 г. составлял 65,6 % при среднестатистическом показателе среди питомцев 24,3 %.