Герцог знал, что подобное поручение не принесет ему мировой славы. Что означала бы победа? Разве мог он захватить Вечный город для короля Испании? Разве мог он сместить папу и в цепях отправить его в Мадрид? Альба должен был страшиться одинаково и победы и поражения. Необходим был гений великого полководца, чтобы довести подобное обоюдоострое предприятие до счастливого конца, и изворотливость великого политика, чтобы не лишиться того, что завоевал меч.
Свои дальнейшие действия герцог подстраховал заключением, которое Филипп вытребовал у высших католических сановников Испании и которое удостоверяло, что борьба против Рима справедлива, поскольку направлена не против папства, а против личности теперешнего владельца папского престола Павла IV. Альба не колеблясь использовал это заключение в любой возможной форме, чтобы избежать открытой враждебности и тем не менее достичь своей цели. Вооруженный им, слал папе одно послание за другим как и Филипп из Нидерландов. В одном из посланий он указывал на то, что папа призван быть «пастухом», а не «волком» христианского мира. Павел IV быстро расправился с несколькими гонцами, доставившими письма, приказав заключить их под стражу и даже подвергнуть пыткам. Поэтому Альбе, который ежедневно опасался прибытия в помощь папе французского вспомогательного корпуса, пришлось начать войну.
В сентябре 1556 года Альба оставил жену, прибывшую вместе с ним в Неаполь, и старшего сына Фадрике своими заместителями в Неаполе и отправился воевать. С пятнадцатью тысячами человек он вступил на территорию Папской области. Поскольку французы не появлялись, папа вскоре оказался в крайне затруднительном положении и Рим был бы для него потерян, если бы Альба мог решиться на нападение. Однако им все больше овладевал страх перед собственным успехом. Чтобы косвенным путем вынудить папу к уступкам, он двинулся против римской гавани Остия, осадил и захватил ее, но дальнейшие колебания помешали ему использовать победу и напасть на Рим. Вместо этого он заключил перемирие. Однако теперь действительно появились французы, и военные действия приняли новый оборот, ведь теперь речь шла о войне не только против папы, но и против Франции.
Под руководством Франсуа де Гиза, великого противника Альбы под Мецем, французская армия двинулась на Рим, встретилась с армией папы и, отвоевав назад Остию, вторглась в Неаполитанскую область. Чтобы достойно встретить ее, Альбе пришлось использовать весь свой гений. Как и в шмалькальденском походе, он начал использовать тактику выжидания. Дав Гизу, которому мешали интриги при папском дворе, возможность приблизиться к удобно расположенному местечку Чивителла, он реорганизовал свое войско, завербовал союзников и обеспечил себе поддержку неаполитанцев и особенно их влиятельного дворянства. Затем он вынудил Гиза, который лишился симпатий сельского населения из-за мародерства своих солдат, снять осаду с Чи-вителлы, вошел в город под ликование населения и пожаловал ему привилегии, которыми город мог пользоваться целое столетие.
И в дальнейшем ходе войны Альба избегал какой-либо битвы. Он отвергал с пренебрежением любые победы, если они не приближали его к цели — выиграть войну. Возможно, он не обладал стратегическим гением, но показал необычайный ум и талант государственного деятеля — терпение.
Однако решение опять пришло извне. Как и в североитальянском походе, исход был предрешен событием, не зависевшим от действий Альбы. В то время как величайшие полководцы Европы противостояли друг другу в Италии, ведя войну, к которой оба чувствовали отвращение, — Альба, нападая на папу, которому он как главе церкви должен бы целовать ноги, и Гиз, защищая его, хотя был брошен им в беде, — их военные действия, людей верных долгу и знающих свое дело, только растрачивали силы в чужой стране, — на другом конце Европы произошла битва при Сан-Квентине. Она принесла французам полный разгром, и герцогу Гизу пришлось учитывать то опасное положение, в котором оказалась Франция. Он предоставил Павла IV его судьбе, покинул театр военных действий, и в конце августа Альба вновь оказался перед воротами Рима.
То, что произошло дальше, неизвестно. Может быть, жители спугнули войска Альбы, которые собирались под покровом ночи войти в Вечный город, и они отступили; может быть, папские солдаты настолько бесчинствовали в городе, что испанцам уже не было смысла входить и грабить его; может быть, начало мирных переговоров предотвратило захват Рима, или же Альба опасался засады, когда его солдаты займутся грабежом; во всяком случае Рим не был захвачен, а в середине сентября 1557 года заключили мирный договор.