Каквито и да са били мотивите за пътуване до Сива, те със сигурност са си стрували Александър да поеме толкова голям риск. Поклонението пред оракула на Амон очевидно е имало за него толкова важно стратегическо предимство, че той дори отложил временно постигането на най-важната си цел — разгромяването на Дарий. И така на персийския Велик цар, все още съкрушен заради унизителното поражение при Ис, било предоставено предостатъчно време за прегрупиране на силите, при това точно преди следващата важна — и както се оказало впоследствие — решителна битка.
Този сблъсък станал в Гавгамела — не много далеч от Ниневия (в съвременен Ирак), древната столица на Асирия, чието разрушаване от мидийците в 612 г. по-късно (към 550 г.) подготвило условията за възхода на империята на техните братовчеди — персите. По същество битката при Гавгамела обрекла на гибел тази азиатска империя. Ако проследим стъпките на Александър от Сива до Ливан, ще стигнем до преминаването на река Ефрат край сирийския град Дамаск в началото на август 331 г. Македонските войски се прехвърлили на отсрещния бряг на река Тигър някъде към 18 септември, а битката край Гавгамела се провела две седмици по-късно — на 1 октомври. Повечето изследователи са съгласни, че това е най-умело ръководената от Александър битка.
След като битката при Гавгамела отшумяла, най-важната задача била залавянето на Дарий III жив. Подлото бягство на персийския цар до голяма степен допринесло за поражението на войската му както при Ис, така и при Гавгамела. От личните качества на монарха зависела и слабостта, и силата на древната персийска монархия. Александър вече успял да вземе в плен някои от най-близките роднини на царя. Но за да бъде още по-ефективна неговата пропагандна кампания срещу ориенталския император, той се нуждаел най-вече от самия Дарий, при това жив. Тогава и само тогава македонският цар можел да разчита на физическото и символичното предаване на властта. Усилията, положени от Александър в преследването на Дарий III, наистина били удивителни. Той изминал към 720 км само за три седмици: 400 км от Ектабана (Хамадан в Мидия) до Рага (недалеч от днешния Техеран), а останалите 320 км прекосил за пет дни след петдневен отдих в Рага. При един от най-напрегнатите преходи само за 18 часа той и свитата му напреднали с около 80 км!
За съжаление всичките тези усилия се оказали безрезултатни, защото Бес — далечен родственик на Дарий III и сатрап на Бактрия (северен Афганистан) имал съвсем други намерения. Като се имало предвид колко много зависело от характера и способностите на Великия цар, вече никой в Персийската империя не се надявал на победа срещу Александър под предводителството на Дарий. Заради това през 330 г. Бес заловил Дарий III и го екзекутирал, след което не закъснял да си присвои царската тиара. Александър заварил само все още неизстиналия труп на Дарий III. След като го погребал с царствени почести, той изпратил един отряд, начело с Птоломей, по следите на Бес, който накрая бил заловен, измъчван, унижаван и екзекутиран (вж. Глава 4).
Оттогава насетне той вече гледал на себе си — и съответно се държал — като легитимен наследник на персийската царска династия. Наистина все още не се стремял да пренесе македонския монархичен стил в новите си азиатски владения, а по-скоро се представял за Велик цар на цяла Азия, при това съобразно образите на някогашните персийски владетели. Първият конкретен признак за неговата нова ориенталска политика било триумфалното му влизане във Вавилон през пищната церемониална врата, посветена на богинята Ищар — напълно достойно за всеки наскоро коронясан цар на Вавилон, появяващ се начело на величествена процесия в новогодишния ритуал. И действително той съвсем наскоро щял да се короняса за цар на Вавилон, както вече сам бил поставил на главата си короната на египетските фараони. Още по-красноречиво говорел за бъдещите му намерения фактът, че той избрал за сатрап на Вавилония високопоставения персийски благородник Мазей. С други думи Александър решил, че за да подсигури в завоюваната империя достойна роля за себе си и за наследниците си, първо трябва да спечели на своя страна най-способните от местните управници и да си гарантира подкрепата на управляващата каста сред многочислената персийската аристокрация. Това, че избрал именно Вавилон, за да обяви новата си политика, имало двояко значение. Вавилон не само че бил географски център на Месопотамия, но със сложната си система от напоителни/плавателни канали (за лодки и гемии) и много усъвършенстваната си стопанска администрация той заслужено се славел като най-богатата и най-плодородна провинция в Персийската империя. Единствено Египет можел донякъде да му съперничи.
В новата си роля като Велик цар на цяла Азия Александър неизбежно е стигал до доста противоречиви решения в стремежа си да наложи ориенталски, предимно персийски стил в своя гръко-македонски двор. Това, според слуховете, се потвърждавало не само от поддържането на харем от 365 наложници — по една за всеки ден от годината (практика, имитирана наскоро от един марокански паша). Александър възприел някаква версия на царствените ритуали и атрибутите на върховна власт, залегнали от столетия в церемониите на персийските царе. Дори започнал да събира войници от западните ирански провинции, при това не къде да е, а в редиците на своята най-елитна войскова част — гвардейската кавалерия (вж. Глава 8). От трите групи националности, които най-тясно били обвързани с тълкуванията на Александър за стила на управление и за символите в новата империя — македонците, иранците и гърците — именно последните се оказали тези, от чиито услуги той най-лесно можел да се лиши. По тази причина след пристигането му в началото на юни 330 г. в столицата на Мидия (Ектабана), той разпуснал гръцките контингенти (онези, които принадлежали към съюзниците му в рамките на Коринтския съюз) и с това дал знак, че с панелинския кръстоносен поход е приключено. Но за другия основен проблем, пред който била изправена неговата администрация — помиряването между македонците и висшата управляваща каста в Персия — никога не било постигнато задоволително разрешение.
Следователно Александър не е имал друг избор, освен да действа като Велик цар. Новата цел на завоевателя била да си подсигури северозападните пътища към централен Иран. Непрекъснатите заплахи за целостта на империята на Ахеменидите не идвали от централните райони, а от степните области в Централна Азия. Последвал бунтът на сатрапа на провинция Ария, което принудило Александър да се отклони към Артакоана (днешния гр. Херат в сърцето на Афганистан). Именно там избухнало първото сериозно спречкване между Александър и неговите най-изтъкнати македонски военачалници.
Целият период след убийството на Филота и баща му Парменион през август 330 г. до смъртта на официалния историк на империята Калистен в края на 327 г. бил осеян с непрекъсната мрежа от вероятни заговори срещу Александър, на които той отговарял с крайно жестоки контрамерки. Но в случая по-важно е да обърнем внимание на предпочитанията на Александър спрямо висшата класа в Персия. Още от 336 г. (т.е. след убийството на Филип) Александър започнал да демонстрира застрашителна склонност към жестокост, когато се чувствал несигурен за бъдещето си.
Вероятно в началните дни на октомври 330 г. Александър насочил войските си на юг от Артакоана. През следващите три години той преминал през Дрангеана, Аракозия и Паропамизад, после продължил отвъд трудно проходимата планинска верига Хиндукуш към Бактрия и Согдиана, за да се върне накрая в съвсем наскоро основаната от него Александрия Задкавказка. През всичките тези години спътниците му винаги го виждали жизнен, кипящ от енергия, чудесно приспособяващ се към обстоятелствата, неизменно готов да посреща всякакви безпрецедентно трудни препятствия както в политическо, така и във военно отношение: буйни изяви на див местен национализъм, пресечен планински терен (понякога отчайващо труден и почти непреодолим), пълноводни реки, мъчителни за прекосяване пустини, както и цялата несигурност, съпътстваща всяка партизанска война. Но дори и когато бил най-силно притискан от неблагоприятни обстоятелства, Александър не губел уменията си да се съобразява с нуждите на своите офицери и войници и намирал време да ги подкрепя, ободрява и окуражава. Например заслужава да се спомене за избиването на четири хиляди диви животни, включително лъвове, в местността за сафари край Самарканд по време на организирания от царедворците на Александър празничен лов след изтощителните битки за крепостта, наричана „Согдианската скала“.