Пифей из Массилии совершает исследовательское путешествие в Британию, на «остров Туле» и в Ютландию и впервые сообщает о германцах.
В Греции голод и экономический хаос. Александр посылает зерно. Преследуя Бесса, в начале года Александр пересекает Гиндукуш. На Оксе Бесса берут в плен и предают казни. Его преемник Спитамен начинает партизанскую войну против Александра. Греки продвигаются до Мараканды.
Александр проводит реформу армии, впервые набирая и персидских воинов. Македоняне переходят в наступление в борьбе со Спитаменом; весной скифы убивают его. Оборонительные бои с войсками Александра в Бактрии прекращаются. В Мараканде он в пылу спора убивает своего друга и соратника Клита, однажды спасшего ему жизнь.
В Афинах возводится каменный театр Диониса, вмещающий 14 тысяч зрителей.
Восточная Согдиана. переходит под власть Македонии. Попытка Александра ввести при своем дворе церемонию падения ниц (проскинезу) разбивается о сопротивление греков и македонян.
В Бактрии Александр женится на Роксане. Он, как предполагают, велит казнить Каллисфена, племянника Аристотеля. Весной македонское войско снова переходит через Гиндукуш и вторгается в Индию.
Александр покоряет племена Сватского нагорья. Самые тяжелые бои ведутся за горную крепость Аорн. В мае Александр продвигается дальше на восток Индии и переправляется с войском через реку Инд.
В июне на Гидаспе происходит битва с раджой Пором, завершившаяся победой македонян. Буцефал, конь Александра, — погибает от ранения копьем, на месте его гибели войско закладывает город. Александр покоряет весь Пенджаб. Солдаты устали и пребывают в подавленном состоянии. На Гифасисе Александр с тяжелым сердцем решает повернуть назад. В начале ноября македонское войско спускается вниз по Гидаспу. В кровопролитных сражениях оно побеждает маллийцев. При взятии их столицы Александр получает серьезное ранение. Находясь в тяжелом состоянии, он узнает, что греческие солдаты-поселенцы в Бактрии и Согдиане, взбудораженные слухами о его смерти, собираются возвращаться на родину. В Арахозии и Дрангиане тоже неспокойно. Выздоровев, Александр продолжает покорение долины Инда, жестоко подавляя сопротивление местного населения.
Летом, после девятимесячного плавания, корабли с воинами Александра достигли города Патталы. Здесь Неарх получает приказ отправиться через Эгейское море в Персидский залив и достичь места впадения Евфрата и Тигра в океан. Неарх оставляет путевые записки. Кратер с частью войска уже движется назад, в Арахозию и Дрангиану. Сам Александр со своими отрядами в начале сентября отправляется в поход через Гедросийскую пустыню, которую они пересекают, претерпевая ужасающие тяготы и лишения и неся небывалые потери.
Александр и Неарх прибывают в Персию. Александр проводит чистку среди сатрапов, погрязших в его отсутствие в чрезмерной роскоши (за счет государственной казны) и притязающих на власть. По прибытии в Сузы Александр делает еще одну попытку осуществить свой замысел — слияние народов. Устраивается пышная свадьба с участием 10 тысяч аристократов и воинов: 89 наиболее влиятельных соратников Александра из его свиты женятся на персиянках; сам Александр берет в жены Статиру, дочь Дария, и Парисатис из семьи царя Артаксеркса III. В Описе на Тигре македонские воины устраивают бунт против Александра, поскольку он уравнял персов с ними, а иногда, по их мнению, даже отдавал предпочтение чужеземцам. Александр успокаивает солдат. Под предводительством Кратера, который должен был сменить управлявшего Македонией Антипатра на его посту, около 10 тысяч ветеранов отправляются на родину.
Александр снова в Вавилоне, где готовит новый поход в Аравию, затем в Карфаген и до Гибралтара. В конце мая во время пиршества ему становится плохо. Две недели он тяжело болеет и умирает — предположительно от малярии.