Тем временем македонский царь ясно давал понять, что он пришел сюда не просто чтобы отомстить персам, не просто чтобы вести карательную войну, а чтобы стать царем Персии. В завоеванные провинции он назначал македонских наместников, а в Карий вернул власть княжне местной династии Аде, которая приняла его как сына. Зимой, пока Парменион, его заместитель на посту главнокомандующего, продвигался по центральному плато, подчиняя провинцию Фригия, Александр прошел берегом моря, где ему сдались ликийцы и поклялись в верности греческие города прибрежной Памфилии. Горы в глубине материка были местом обитания воинственных племен, которые персидские власти так и не смогли себе подчинить. Для их завоевания у Александра не было времени, но он штурмом взял некоторые из их крепостей, чтобы держать их под контролем, и прошел по всей их территории, после чего свернул на север от Памфилии в глубь материка.
Весной 333 г. он прошел прибрежной дорогой в Пергу, миновав утесы гор Клаймакс благодаря своевременной перемене ветра. Падение уровня моря во время этого перехода, вследствие чего Александр и смог пройти этой дорогой, было истолковано льстецами Александра, включая историка Каллисфена, как знак божественной милости. Миновав Пергу, он пришел в Гордий, фригийский город, где разрешил знаменитую задачу с Гордиевым узлом, который мог быть развязан только будущим правителем Азии; Александр рассек его мечом. Но этот рассказ, возможно, является апокрифическим или, по крайней мере, искаженным. Здесь до него дошло известие о смерти Мемнона, талантливого полководца персов и командующего их флотом. Александр немедленно извлек выгоду из этого известия и, оставив Гордий, быстро двинулся на Анкиру, а оттуда на юг через Каппадокию и Киликийские ворота. В Киликии его на время задержала лихорадка. Тем временем Дарий со своей огромной армией подошел к восточной стороне горы Аман. Разведка с обеих сторон ошиблась, и Александр уже разбил лагерь у Мириандра, когда узнал, что Дарий находится на его тыловых коммуникациях в Иссе. Повернув сразу же навстречу Дарию, Александр обнаружил его армию растянутой вдоль реки Пинар. Здесь Александр одержал решительную победу. Персы были разгромлены, Дарий бежал, оставив свою семью в руках Александра.
Завоевание Средиземноморского побережья и Египта. От Исса Александр двинулся на юг в Сирию и Финикию, захватывая прибрежные города с целью изолировать, лишить персидский флот его баз и потом уничтожить эту серьезную боевую силу. Финикийские города Мараф и Арад спокойно подчинились, и вперед был послан Парменион, чтобы не пропала богатая добыча в Дамаске, где хранилась часть сокровищ Дария, предназначенная для ведения войны, так называемый военный сундук. В ответ на письмо Дария, где тот предлагал мир и раздел Персии, Александр ответил высокомерно, перечислив все прошлые беды Греции и требуя безоговорочной капитуляции ему, как господину Азии. Взяв города Библ и Сидон, он застрял у островного города Тира, который закрыл перед ним свои ворота. Чтобы взять его, он применил способы осады на плаву, но тирийцы сопротивлялись, продержавшись семь месяцев. Тем временем (зимой 333/332 г.) персы предприняли ряд контратак на суше в Малой Азии, но потерпели поражение от Антигона, полководца Александра и наместника Большой Фригии. Удача сопутствовала грекам и на море, где они вернули себе ряд городов и островов.
Пока продолжалась осада Тира, Дарий прислал письмо с новым предложением: он заплатит огромный выкуп в десять тысяч талантов за свою семью и уступит Александру все свои земли к западу от Евфрата. Говорят, Парменион сказал: «Я бы согласился, будь я Александром». «Я бы тоже, — последовал знаменитый ответ Александра, — будь я Парменионом». Штурм Тира в июле 332 года явился величайшим военным достижением Александра; за ним последовала большая резня и продажа оставшихся жителей, в основном женщин и детей, в рабство. Оставив Пармениона в Сирии, Александр двигался на север, не встречая сопротивления, пока не подошел к Газе. Город стоял на высоком холме. Яростное сопротивление задержало его здесь на два месяца, и во время вылазки врага он получил серьезное ранение в плечо. Нет никакого основания верить, что он якобы свернул с пути, чтобы посетить Иерусалим.
В ноябре 332 г. он пришел в Египет. Народ встретил его как освободителя, и персидский сатрап Мазак предпочел сдаться. В Мемфисе Александр принес жертву священному быку египтян Апису и был коронован традиционной двойной короной фараонов; в результате местные жрецы были умиротворены, а их религия получила поддержку власти македонского царя. Зиму он провел, занимаясь административным устройством Египта, назначая наместников провинций из местной знати, держа, однако, армейские отряды в городах в постоянной готовности под командованием преданных македонцев. Он основал город Александрию в устье западного рукава Нила, а также отправил экспедицию в верховья реки, чтобы выяснить причины постоянного летнего разлива Нила. Из Александрии он пошел вдоль моря к Паретонию, а оттуда с небольшим отрядом в глубь пустыни, чтобы посетить Сиутский оазис, где находился знаменитый оракул бога Амона. Жрецы Амона встретили Александра традиционным приветствием, как фараона, сына Амона. Александр задал прорицателю ряд вопросов об успехе своего похода, но не получил ответа ни на один из них. Однако все равно использовал это посещение с большой выгодой для себя. Позже этот случай способствовал возникновению истории о том, что он был признан сыном Зевса, и тем самым его «обожествлению». Весной 331 года он вернулся в Тир, назначил наместником Сирии знатного македонца Асклепиодора и приготовился выступить в глубь персидской державы, в Месопотамию. С завоеванием Египта его власти на всем восточном побережье Средиземного моря более ничего не угрожало; она была полной.
От Гавгамел до смерти Дария. В июле 331 г. Александр находился в Фапсаке, на реке Евфрат. Вместо прямого пути вниз по реке до Вавилона он выбрал путь через Северную Месопотамию к реке Тигр. Дарий, узнав об этом от своего полководца Мазея, посланного с передовым отрядом к месту переправы через Евфрат, прошел вверх по Тигру, чтобы ему помешать. На равнине у Гавгамел, между Ниневией и Арбелами, произошла решающая битва этой войны. Александр преследовал разбитую армию персов тридцать пять миль до Арбел, но Дарий со своей бактрианской конницей и греческими наемниками скрылся в Мидии.
Александр занял и провинцию, и город Вавилон. Сдавший город Мазей был утвержден на посту сатрапа вместе с македонским военным командующим и в порядке исключения получил даже право чеканить монеты. Такое же поощрение получило в Египте местное жречество. Столица Персии Сузы сдалась без сопротивления, и здесь Александр захватил огромные сокровища. В столице Александр оставил захваченную еще при Иссе семью Дария. Затем, разгромив горные племена уксиев, он прошел через перевалы хребта Загр в Центральную Персию и, успешно обойдя горный проход Персидские врата, удерживаемые сатрапом Ариобарзаном, захватил Персеполь и Пасаргады.