Клинико-фармакологические исследования в последние годы выявили наличие трех подтипов М-холинорецепторов.
М1-рецепторы более широко представлены в парасимпатических ганглиях, регулируя передачу холинергических сигналов в них.
M3-рецепторы расположены на эффекторных клетках в холинореактивных структурах.
М2-рецепторы расположены на окончаниях постгангнионарных холинергических волокон, которые по законам обратной связи осуществляют ауторегуляцию выброса ацетилхолина, т. е. при их стимуляции снижается выброс ацетилхолина. Наблюдаемое снижение функции М2-рецепторов на фот вирусной инфекции, избыточного воздействия продуктов воспаления приводит к усилению вагусопосредованной бронхоконстрикции.
Создание новых селективных холинолитических препаратов, способных включать М2и выключать М1- и М3-рецепторы, крайне актуально.
Наиболее ярким конкурентным антагонистом нейромедиатора ацетилхолина (в отличие от атропина и атропиноподобных с системными эффектами) является ипратропиум бромид (атровент). Он связывается с мускариноподобными рецепторами в гладкой мускулатуре бронхиального дерева (М3 и М1) и подавляет вагусопосредованную бронхоконстрикцию.
Биодоступность атровента при ингаляционном введении не более 10 % от введенной дозы, т. е. он обладает преимущественно местным действием. Период полувыведения препарата составляет в среднем 5–6 ч, действие его сопровождается увеличением ФОВ1, уменьшением сопротивления бронхов у больных любого возраста, включая пожилых.
Атровент снижает гиперреактивность бронхиального дерева, связанную с триггерным воздействием макроэкологических факторов. Регулярное его применение при неатопической БА с сопутствующим бронхитом весьма оправданно, при этом наблюдается синергизм атровента с симпатомиметиками (беродуал), метилксантинами, с кромолин-натрием.
Ипратропиум бромид (атровент) предлагается в форме дозированного аэрозоля (0,02 мг) — 1–2 вдоха 3 раза в день, а также в растворе для ингаляции (0,025 % раствор с помощью небулайзера).
Беродуал (фенотерол 0,05 мг + ипратромиум бромид 0,02 мг) — препарат быстрого действия (терапевтический эффект через 30 с), предназначенный для оказания экстренной помощи при появлении приступов удушья.
Атровент в качестве базовой терапии, используемый при хронических бронхитах, оказывает выраженный терапевтический эффект уже через 3–4 нед.
При хроническом бронхите не менее важное значение имеет применение метилксантинов.
Метилксантины являются блокаторами фосфодиэстеразы цАМФ, влияют на снижение уровня активного внутриклеточного Са2+, снижают высвобождение гистамина из тучной клетки, повышают чувствительность бета-адренорецепторов к катехоламинам. Одним из механизмов действия метилксантинов является переключение пуриновых рецепторов на повышение чувствительности клеток-мишеней к эндогенному и экзогенно вводимому кортизолу, снижение дисфункциональных изменений вегетативной иннервации. Метилксантины способствуют усилению мукоцилиарного клиренса, повышению сродства гемоглобина к кислороду при гипоксии, увеличению сердечного выброса у больных ХБ при гиподинамическом синдроме, что позволяет успешно использовать их в лечении больных не только бронхиальной астмой, но и хроническим бронхитом.
Теофиллины можно рассматривать как препараты «скорой помощи», способные обеспечить быстрый бронхолитический эффект, и как препараты «базисной» терапии (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996).
Единственным сдерживающим фактором применения эуфиллина является высокая индивидуальная вариабельность терапевтической концентрации в крови после приема препарата, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Однако возможности применения теофиллинов в значительной мере расширились с появлением пролонгированных его форм, в частности первого поколения (теодур — таблетки по 100,200,300 мг; теотард — таблетки по 300 мг; теопэк — таблетки по 100, 200, 300 мг; ретафил — капсулы по 300 мг и др.) с двукратным режимом дозирования и второго поколения (тео 24 — капсулы по 1200,1500 мг; унифил — таблетки по 200,400 мг) с однократным режимом дозирования. Пролонгированные формы теофиллинов позволяют сохранить терапевтические концентрации в плазме длительное время, благодаря постепенному высвобождению препарата через оболочку полимерного соединения. Подбор дозы начинают с минимальной под контролем самочувствия пациента. Побочные эффекты чаще возникают у пациентов в возрасте старше 40–50 лет и могут проявляться нарушением сна, увеличением частоты сердечных сокращений, аритмией, которые зависят от индивидуальной чувствительности к препарату.