В 1715 году Пётр направил царевичу Алексею письмо с требованием вернуться и стать верным помощником. В случае отказа ему грозил постриг в монахи или смерть. Вариант тихой жизни с отказом на права наследования не устроил царя, и он потребовал от сына определиться с датой пострига. Но Алексей нашел выход в бегстве.
В конце 1716 года он тайно, под вымышленной фамилией польского шляхтича, и в сопровождении Ефросиньи покинул родину. Официальной причиной поездки было названо желание увидеться с отцом, находившимся в то время в Копенгагене. Но он обманул всех и сбежал в Вену к Карлу VI, а затем переехал в Италию.
Везде, где находился, Алексей пытался просить войска для свержения отца и восшествия на престол. Дошло до того, что он обратился за помощью к злейшему врагу России шведскому королю Карлу XII в тот момент, когда Северная война еще не закончилась. Поиски Алексея начались сразу, но обнаружить его удалось только в мае 1717 года.
Пётр Толстой и Александр Румянцев установили, что беглец находится в одном из неаполитанских замков. Но император Священной Римской империи был против выдачи своего гостя, но позволил Румянцеву и Толстому встретиться с ним. Они передали Алексею письмо от отца, в котором он обещал простить все грехи в обмен на возвращение.
Однако Алексей не спешил с возвращением, и Толстой пошел на подкуп чиновника, который убедил Алексея, что уже есть договоренность о его выдаче отцу. Толстой уверить Алексея, что батюшка милостив, и наследник согласился вернуться в Россию. Но если бы он немного подождал, то к нему успели бы приехать гонцы с письмом от Карла XII, который обещал царевичу военную помощь.
Приехав в Россию, Алексея ознакомили с манифестом отца, по которому он лишался наследства. Затем последовало его официальное отречение от прав на престол в пользу брата Петра Петровича. На следующий день после отречения начала работу следственной комиссии. Ефросинью запугали возможными пытками, и она дала показания против царевича.
Царевич Алексей во время следствия пытался свалить вину на ближайших соратников и друзей, который действительно было немало в России и за границей. Связь с Карлом XII не была доказана, но Алексей сам наговорил много о желании свергнуть отца и самому сесть на престол. Его друзья и сподвижники были отданы палачам и после допросов казнены.
Пётр I не смог сам принять решение о наказании наследника за государственное преступление и не сдержал данного сыну слова о прощении. Он передал его дело сенатской комиссии, где исход был предрешен. Одних планов государственного переворота было достаточно для смертного приговора. Поэтому сенаторы 24 июня 1718 года приговорили старшего сына царя к смертной казни.
26 июня 1718 года в Петропавловской крепости была зафиксирована его смерть. Позднее Н. Г. Устрялову удалось доказать, что после вынесения приговора его жестоко пытали. Однако вопрос о том, погиб он под пытками или был убит по приказу своего отца, остается открытым. Похороны Алексея проходили в Петропавловском соборе, и Пётр I проводил сына в последний путь. Реабилитировал царевича Алексея в 1727 году его сын император Пётр II.
На исповеди царевич Алексей признался своему духовнику Якову Игнатьеву, что порой в душе желает смерти своего отца. Священник попытался его утешить: «Бог простит, многие ему смерти желают». Принято считать, что мысли и желание убить отца возникли у Алексея под влиянием матери Евдокии Лопухиной, которую замуж за Петра I выдали по договорённости. О ней её деверь Борис Куракин писал: «И была принцесса лицом изрядная, токмо ума посреднего и нравом не сходная к своему супругу, отчего всё счастие своё потеряла и весь род свой сгубила… Правда, сначала любовь между ими, царём Петром и супругою его, была изрядная, но продолжалася разве токмо год. Но потом пресеклась; к тому же царица Наталья Кирилловна невестку свою возненавидела и желала больше видеть с мужем её в несогласии, нежели в любви. И так дошло до конца такого, что от сего супружества последовали в государстве Российском великие дела, которые были уже явны на весь свет…»
Через восемь лет после свадьбы Евдокия была лишена сына, звания царицы и пострижена в монахини. Это шаг являлся единственным выходом, чтобы сохранить жизнь и остатки чести. Из-за любви к матери навещавшему её в суздальском монастыре Алексею не раз доставалось от отца, а однажды он был избит им дубинкой. Царевич не смог понять и принять родительских разногласий.