Полеты Ан-22 в Афганистан начались еще до ввода туда ограниченного контингента советских войск. Так, 20 марта 1979 г. в Баграме приземлились 5 «Антеев». В афганских рейсах экипажи проявили высокую летную выучку и мастерство, а порой и настоящее мужество. Например, в октябре на Ан-22 №05-08 сещенского полка в полете над горами при увеличении режима работы двигателей с целью смены эшелона с 6000 м на 6600 м произошло автоматическое флюгирование винтов всех четырех двигателей. Бортинженер, проявив хладнокровие, запустил ВСУ и поочередно каждый из двигателей. Самолет потерял при этом 1600 м высоты, но полет благополучно завершился в аэропорту Кабула. Причина происшествия -невыключения экипажем перед взлетом системы защиты от падения давления в измерителях крутящего момента.
17 декабря 1979 г. 12-я ВТАД была поднята по тревоге. После загрузки десантом и военной техникой 52 из 59 «Антеев» перелетели в Ташкент, где следующие сутки дивизия провела в «положении выжидания». Затем ее перебросили в Поволжье на аэродром Энгельс. А в ночь с 26 на 27 декабря дивизия в боевых порядках группами по 5-6 самолетов с интервалами в 2 минуты осуществила перелет по маршруту Энгельс-Ташкент-Кабул. Посадка и взлет в аэропорту афганской столицы проходили в сложных условиях. Полоса была затемнена, фары на самолетах не включались, и лишь в торце ВПП стояли две автомашины, которые подсвечивали ее начало. На пробеге при включении реверса отмечалось запаздывание появления отрицательной тяги из-за разреженности атмосферы. Выгрузка людей и техники проходила без выключения двигателей. Уборка закрылков после взлета выполнялась на высоте не менее 3000 м над уровнем аэродрома (обычно на 500 м). На обратном пути, после посадки в Ташкенте, ввиду сложных метеоусловий на родных базах, самолеты вынуждены были приземлиться в Мелитополе, Кривом Рогу и на других аэродромах.
В дальнейшем полеты в Кабул выполняли главным образом экипажи 8-го ВТАП. Перелет из Ташкента занимал в среднем 25 минут, и «Антеи» выполнили немало челночных рейсов, перевозя в Афганистан военную технику (в т.ч. вертолеты Ми-24), другие грузы, личный состав, а обратно - раненых и больных.
Развитие зенитного вооружения моджахедов и возникновение реальной угрозы обстрела самолетов из ПЗРКтипов «РэдАй» и «Стрела» потребовали принятия ответных мер. Как и другим, экипажам «Антеев» пришлось освоить взлет и посадку с большими градиентами. Подобно более легким самолетам, Ан-22 набирали высоту и снижались по крутой спирали с большими углами крена и тангажа, не выходя за границы охраняемой зоны аэродрома. Эта схема пилотирования потребовала высокой отдачи и умения всех членов экипажа, максимального использования резервов устойчивости и управляемости самолета и надежности пилотажно-навигационно-го оборудования. Могучий организм «Антеев» достойно выдерживал повышенные нагрузки, и из всех полетов в Афганистан экипажи возвращались на базы невредимыми, без существенных повреждений машин. Иногда по прибытии на родной аэродром в фюзеляжах Ан-22 находили пулевые пробоины, которые тут же латали в ТЭЧ полка.
Другой мерой защиты от ПЗРК стало оснащение Ан-22 автоматами постановки помех АПП-50, представлявшими собой блоки шашек, при сгорании которых образовывались ложные тепловые цели (ЛТЦ). Автоматы устанавливались на обтекателях шасси. Ими планировалось оснастить 10 «Антеев» из числа выполнявших челночные рейсы в Кабул. Первым в 1985 г. был доработан самолет №05-10, который, к тому же, получил камуфляжную окраску. Трехмесячные испытания в ЛИИ позволили сделать вывод о достаточной эффективности такой защиты, и автоматы установили еще на четырех Ан-22: на машинах №№ 04-03 и 04-09 - в 1985 г., а на машинах №№ 06-04 и 06-05 - в следующем. Однако полеты гигантских воздушных кораблей в Афганистан все же были признаны слишком рискованными, и с 1984 г. их интенсивность значительно снизили. Тем не менее, при необходимости «Антеи» выполняли рейсы в ДРА вплоть до вывода советских войск. Впоследствии блоки ЛТЦ со всех оснащенных ими машин были демонтированы.
Самолеты 12-й ВТАД в октябре-ноябре 1984 г. доставляли в Эфиопию грузы и технику для ликвидации последствий засухи, в т.ч. и вертолетный полк, который за 24 рейса перевезли в Аддис-Абебу. Каждый Ан-22 вмещал по два Ми-8Т с отсоединенными лопастями. Их загрузка проходила в г. Джамбул (Казахстан) при крайне неблагоприятных погодных условиях (ветер с порывами до 25-35 м/с). Аналогичное задание дивизия выполнила и в 1987 г., перебросив в Эфиопию полк Ми-8Т из Ленинградской области. В ходе этой операции парк «Антеев» уменьшился еще на одну машину. 13 марта самолет №02-09 (СССР-09334) в грозу и при отсутствии подсветки ВПП совершил грубую посадку (посадочная скорость - 265 км/ч, перегрузка - 2,35) в Аддис-Абебе. Была разрушена средняя основная стойка шасси с левой стороны, повреждены обтекатель шасси и крыло. Самолет восстановили, однако его дальнейшую эксплуатацию признали нецелесообразной. 30 сентября этот Ан-22 совершил свой последний полет и приземлился в Монино, где пополнил экспозицию музея ВВС.
В 1987 г. на вооружение сещенского полка стали поступать новые ВТС Ан-124 «Руслан», в связи с чем Ан-22 этой части были переданы в Иваново и Калинин. Вплоть до настоящего времени 81-й и 8-й ВТАП оснащены «Антеями».
В декабре 1988 г. в Армении произошло разрушительное землетрясение, и 12-я ВТАД заступила на круглосуточную вахту по доставке экстренных грузов (продовольствие, медикаменты, техника для расчистки завалов, теплая одежда и др.). В этих полетах участвовали и киевские экипажи Ю.Ке-това, С. Горбика и Е.Литвинчева на самолетах №01-03 и №02-03. На борту одного Ан-22 были доставлены станции по переливанию крови, спасшие жизнь многим пострадавшим. Высокая интенсивность полетов заставляла технический состав выполнять регламентные работы в ночное время, посменно, обеспечивая исправность и боеготовность парка. Всего в декабре «Антеи» за 647 полетов перевезли 5600 т грузов, 1636 человек, 161 кран, продемонстрировав высокую надежность.
В 1989 г. Ан-22 из Иваново совершили 28 полетов в Эфиопию,доставив 149 т грузов, и 54 полета в Ливию, перевезя 317 т. В том же году одной из машин лишился jB-й ВТАП: во время взлета в Адене (Йемен) из-за преждевременной уборки шасси потерпел аварию Ан-22 №05-09. Этот самолет до 1992 г. восстанавливали на месте, затем перегнали в Киев, где работы были продолжены. В настоящее время машина эксплуатируется в летном отряде АНТК им.О.К. Антонова.
11 ноября 1992 г. средства массовой информации сообщили о гибели «Антея», выполнявшего коммерческий рейс. Во время разворота при наборе высоты произошло сваливание самолета №06-10, перегруженного более чем на 20 т. Машина рухнула на землю вблизи родного аэродрома Мигалово, похоронив под обломками экипаж майора И.Мисю-тина и пассажиров (33 человека). Последняя катастрофа произошла там же в январе 1994 г. Экипаж Ю.Кредина на Ан-22 №04-08, не справившись на взлете с возникшим кренением, пытался приземлиться, но разбился в районе деревни Антонове. Предположительно, причиной крена явилось вовремя не обнаруженное обледенение крыла.
«Антеи» 81-го ВТАП многократно привлекались для транспортировки личного состава и боевой техники в «горячие точки». Так, в 1990 г. 15 экипажей выполнили 96 полетов в Нагорный Карабах, доставив 821 т грузов и 915 военнослужащих. В августе 1992 г. этот полк осуществлял переброску контингента миротворческих сил в Абхазию и эвакуацию оттуда гражданского населения. Перевезено 2068 т грузов и 1390 человек. В самом начале чеченского конфликта, за один день 11.12.94 г. 11 экипажей выполнили 36 полетов, доставив в Моздок, Беслан и Владикавказ 594 т военных грузов. С 12 по 31 января 1996 г., когда ВТА РФ проводила операцию по переброске в Боснию контингента российских миротворцев, «Антеи» выполнили 23 полета. Посадки производились в сложных метеоусловиях на высокогорный аэродром Тузла (1500 м над уровнем моря) по крутой глиссаде.