Проектом заинтересовалось командование ПВО, нуждавшееся в скоростном высотном перехватчике, и командование ВВС, которому нужен был новый разведчик, способный, к тому же, нести баллистическую ракету. Близость основных тактико-технических требований к этим машинам (скорость порядка М=3 и потолок более 20000 м) легла в основу идеи их создания на основе единой конструкции. Принципиальное решение по этому вопросу было принято в 1960 г. А в феврале следующего года вышло Постановление ЦК КПСС и Совета Министров СССР, согласно которому ОКБ-155 поручалась разработка самолета Е-155 в вариантах перехватчика (Е-155П) и разведчика (Е-155Р). Приказ о начале проектирования новой машины был подписан Генеральным конструктором А.И. Микояном 10 марта 1961 г. К этому моменту военные выдвинули ТТТ на обе основные модификации самолета.
В свою очередь, конструкторы уже успели подготовиться к решению поставленных задач. Был изучен и отработан единственный пригодный для новой машины двигатель Р15Б-300, созданный под руководством А.А. Микулина и его ближайшего помощника С.К. Туманского. Правда, в тот же период в Рыбинском КБМ под руководством П.А. Колесова испытывались гораздо более мощные двигатели, например РД17-16, но это были лишь опытные экземпляры, предназначенные, к тому же, для тяжелых сверхзвуковых бомбардировщиков. Перспективный мощный двигатель A.M. Люльки находился только в стадии начального проектирования. На опытных самолетах Е-150/152 также были отработаны аналоговые вычислительные машины, средства связи и государственного опознавания, командная линия радионаведения, системы аварийного покидания, кондиционирования и т.д. Важнейшее значение имел полученный опыт в области аэродинамики и газодинамики, систем управления, обеспечения устойчивости и управляемости на больших скоростях, расчета кинетического нагрева конструкции.
Работа над проектом велась с большим энтузиазмом и даже вдохновением. Достаточно быстро изучили несколько компоноврк фюзеляжа с двумя двигателями. В одном варианте они располагались рядом (как на МиГ-19 и Е-152А), в другом – уступом (как на И-320), в третьем – друг над другом (как на английском истребителе ВАС Lightning). Два последних варианта отвергли, так как они существенно увеличивали высоту самолета и затрудняли монтаж и демонтаж двигателей. Компоновку с расположением двигателей в гондолах также сочли опасной из-за большого момента, возникающего в случае отказа или невключения форсажа одного из них. Также было решено отказаться от традиционных для фирмы лобового воздухозаборника и круглого сечения фюзеляжа.
Объем работ возрастал, и по заведенному в ОКБ порядку нужно было назначить главного конструктора самолета. Эту должность Микоян предложил своему первому заместителю А.Г Брунову, но тот отказался. Причины неизвестны, но, скорее всего, это могло быть состояние здоровья или … неверие в самолет. В то время филиал ОКБ-155, занимавшийся беспилотной тематикой (возглавлял его А.Я. Березняк), набирал силы и вот-вот должен был стать самостоятельным предприятием. В этом случае группа конструкторов, занимавшихся беспилотными самолетами в центральном офисе во главе с главным конструктором М.И. Гуревичем, могла оказаться не удел. И Микоян принял необычное, но оказавшееся эффективным решение – по теме Е-155 назначил сразу двух главных конструкторов: М.И. Гуревича (по конструкции планера с сохранением обязанностей по остававшимся за ним «беспилотным» работам) и Н.З. Матюка (по комплексу оборудования и вооружения, так как последний являлся главным конструктором тяжелых перехватчиков И-75 и Е-150 и имел большой опыт работы с аппаратурой и вооружением). Гуревич стал главным идеологом темы, однако в связи с болезнью и преклонным возрастом он постепенно все меньше занимался проектированием.
Были назначены также ведущие специалисты. В их число вошли: Л.Г. Шенгелая – ведущий конструктор отдела оборудования; Ю.Ф. Полушкин – ведущий конструктор по эффективности и формированию комплекса самолета-разведчика; Я.И. Селецкий – ведущий компоновщик; А.А. Чумаченко – начальник бригады аэродинамики и ряд других талантливых инженеров. По словам одного из сотрудников микояновской фирмы В. Степанова, все они были специалисты «максимально прогрессивных взглядов с нестандартным мышлением, склонные к неожиданным решениям». После ухода М.И. Гуревича на пенсию тему в течение 35 лет возглавлял Н.З. Матюк, а с 1998 г. – Л.Г. Шенгелая.