1 февраля 1960 г. летчик-испытатель П.М. Остапенко впервые поднял Е-7/2 в воздух. В заводских летных испытаниях также участвовал И.Н. Кравцов, которому не повезло и с этой машиной. 4 июля в ходе 72-го по счету полета на максимальном режиме работы двигателя произошло «зависание» оборотов. Летчик хотел спасти машину, попытавшись после выработки топлива посадить ее на планировании. Однако до полосы дотянуть не удалось, примерно за 200 м до ВПП самолет скапотировал. Кравцов уцелел.
Самолет Е-7/3 (борт «73» красный) достроили 4 мая 1960 г. На нем установили доработанную РЛС ЦД-30Т усовершенствованный двигатель Р-11Ф2-300 с тягой на форсаже в 6120 кгс, навигационную курсовую систему КСИ, автопилот КАП-1, другие образцы нового оборудования. С целью сдерживания роста массы с самолета сняли механизм поворота передней опоры шасси и удалили перекачивающие насосы с крыльевых топливных баков (выработка топлива из них стала осуществляться путем поддавливания воздухом). Тем не менее, нормальная взлетная масса самолета с двумя ракетами К-13 при полной заправке топливом, но без подвесного бака, достигла 7400 кг. Первый полет третьего экземпляра перехватчика состоялся 11 мая под управлением К.К. Коккинаки. В последующих полетах замерялись летные характеристики, а также проверялась работа оборудования. В итоговом отчете было отмечено, что «…самолет МиГ-21П № 73 отличий в пилотировании и поведении от предыдущих экземпляров данного типа практически не имеет». Что касается работы электроники, то наибольшие нарекания вызвала новая РЛС, функционирование которой часто заслуживало оценки «неудовлетворительно».
30 мая 1960 г. Комиссия по военно-промышленным вопросам при Совете Министров СССР (ВПК) приняла решение о подготовке на заводе № 21 серийного производства перехватчиков, не ожидая завершения ГСИ. При этом речь шла не о МиГ-21 П-13, а его усовершенствованном варианте МиГ-21 ПФ с увеличенным на 380 л запасом топлива. 11 июня вышел Приказ ГКАТ № 224, согласно которому ОКБ-155 должно было отработать размещение дополнительного топлива на четвертом опытном перехватчике Е-7/4. В ряде документов эту машину называли Е-7/103. Емкость ее топливной системы увеличили за счет установки за фонарем накладного 170-л бака и двух дополнительных баков по 105 л в консолях крыла. В связи с увеличением взлетного веса для улучшения путевой устойчивости в очередной раз увеличили площадь киля за счет удлинения его носка. В системе управления элеронами применили новый одноканальный автопилот КАП-2.
Е-7/4 (борт «74» красный) передали на заводские испытания 8 августа, а после их завершения – на ГСИ в ГК НИИ ВВС. В испытаниях участвовал и третий прототип перехватчика, доработанный по типу четвертого. ГСИ самолета завершились 30 июня 1961 г. с положительной оценкой. Бортовой локатор ЦД-30Т обнаруживал цели на удалении до 20 км и мог их сопровождать на расстоянии до 10 км. В процессе испытаний на Е-7/3 выполнили в общей сложности 160 полетов, а на Е-7/4 – 154 полета. Максимально достигнутая скорость на большой высоте составила 2175 км/ч, практический потолок – 19000 м, дальность полета – 1600-1700 км, длина разбега – 850 м, пробега – 900 м.
После завершения ГСИ и Е-7/3, и Е-7/4 испытывались по специальным программам. Так, в 1962 г. на Е-7/4 проходили проверку ко-лесно-лыжное шасси для базирования самолета на грунтовых аэродромах с прочностью грунта до 4 кг/смг. В ходе этих испытаний было обнаружено, что из-за возросшего диаметра воздухозаборника при нижнем расположении штанги основного ПВД последняя засоряется. Для предотвращения этого конструкторы расположили штангу над воздухозаборником по оси симметрии самолета. Аналогичную доработку выполнили и на Е-7/3.
В том же году Е-7/4 подвергся еще одной доработке: на нем установили подфюзеляжный гребень увеличенной площади (1,16 м2). В отчете по испытаниям этой машины, которые провел П.М. Остапенко, отмечалось, что запас путевой устойчивости по сравнению с серийным МиГ-21 ПФ возрос. На Е-7/3, специально подготовленном и максимально облегченном, в 1966-1967 гг. было установлено несколько мировых женских авиационных рекордов. Автором первого из них 16 сентября 1966 г. стала М.И. Соловьева, пролетев 500-км замкнутый маршрут со средней скоростью 2062 км/ч. Через месяц Е.Н. Мартова на замкнутом 2000-км маршруте показала среднюю скорость 900,267 км/ч. 18 февраля 1967 г. она же пролетела 100-км замкнутый маршрут со скоростью 2128,7 км/ч. Для регистрации достижений в ФАИ самолет обозначили Е-76.