Во время проведения испытаний Ки-49 из Китая пришли тревожные известия о тяжелых потерях бомбардировщиков "тип 97", особенно при отсутствии истребительного прикрытия. Подобно тому, как на базе американских тяжелых бомбардировщиков Боинг В-17 и Консолидейтед В-24 были созданы эскортные бомбардировщики YB-40 и YB-41, инженером Накадзимы Мацумурой был создан на базе Ки-49 эскортный истребитель Ки-58. С декабря 1940 г по март 1941 г выпустили три опытных самолета под двигатели Накадзима Ха-109. На них вместо бомбоотсека ставилась гондола стрелка, усиливалась защита экипажа, а вооружение состояло из пяти подвижных 20-мм пушек Хо-1 и двух 12,7-мм пулеметов Хо-103. Предполагалось, что такие машины должны были прикрывать с флангов соединения Ки-49, но с появлением "истребителя тип 1" - "Хаябуса" проблема была решена без применения столь экстроординарной меры.
В октябре 1941 г были выпущены два опытных Ки-80 - самолеты-лидеры на базе Ки-49, но в серию они не пошли, а использовались для доводки 2420-сильных двигателей Накадзимы Ха-117.
Серийные Ки-49-I "Донрю" (Штормовой дракон) были практически идентичны семи машинам установочной партии. Поставки новых бомбардировщиков начались с августа 1941 г. К началу войны на Тихом океане на Ки-49 перевооружался 61-й сентай, ранее летавший на Ки-21. Но из-за низких темпов поставок "Донрю" в войска перевооружение этого сентай затянулось до февраля 1942 г. С наращиванием темпов выпуска Ки-49 состоялся боевой дебют бомбардировщика в небе Китая. Позже Ки-49 широко применялся в боях над Новой Британией и Новой Гвинеей, а также появлялся над северной Австралией. Боевой опыт показал, что мощности моторов явно недостаточно, из-за чего страдала управляемость самолета. А скорость нового бомбардировщика - его главное преимущество перед Ки-21 - не позволяла уходить от истребителей противника. К тому же бомбовая нагрузка оказалась даже ниже, чем у предшественника - Ки-21. Пилоты положительно отзывались только о бронезащите и мощном оборонительном вооружении при практическом отсутствии "мертвых", не простреливаемых секторов.
Весной 1942 г было решено установить двигатели Накадзимы Ха-109 мощностью 1450 л.с. с трехлопастными винтами-автоматами по типу "Ратье". Это потребовало лишь незначительного изменения мотогондол, так как двигатель имел сходные размеры со своим предшественником. Но маслорадиатор, ранее стоявший перед двигателем Ха-41 под капотом, пришлось перенести наружу под мотогондолу. Другие доработки делались по опыту боев: бронезащита и протектирование баков улучшились, был установлен новый бомбоприцел, но вооружение осталось по образцу предшествующей модели. В таком виде выпустили два опытных Ки-49-II, после испытания которых новая версия "Донрю" пошла в серию под обозначением "тяжелый бомбардировщик армейский тип 100 модель 2А" (Ки-49-IIa). Поставки новой модификации начались в августе 1942 г. Однако опыт боев показал, что против истребителей союзников пулеметы винтовочного калибра практически бессильны. В результаты все 7,7-мм пулеметы "тип 89" были заменены на 12,7-мм пулеметы "тип 1" (Хо-103) - новая модификация называлась Ки-49-IIb.
Ки-49-II так полностью и не сменил в боевых частях Ки-21-II и в основном использовался на Новой Гвинее и в Китае. С высадкой союзников на Филиппинах "Донрю" активно использовались в боях, неся тяжелые потери. К моменту высадки союзников на Миндоро немногие уцелевшие бомбардировщики использовались пилотами-камикадзе против кораблей союзников. Хотя вплоть до появления Мицубиси Ки-67 самолет выделялся лучшей бронезащитой и мощным вооружением, он все еще не удовлетворял воздушный штаб. Так скорость на малых и средних высотах была все еще недостаточна, а управляемость хуже, чем у Ки-21 - II. Чтобы улучшить характеристики "Донрю", на Накадзиме было решено использовать самый мощный из имеющихся двигателей Ха-117 в 2420 л.с., испытывавшийся на опытных Ки-80. Ожидалось, что мощность двигателей удастся поднять до 2800 л.с. Но доводка двигателя шла тяжело, в результате с ним на Накадзиме с марта по декабрь 1943 г были выпущены только шесть Ки-49-III. Обычные же Ки-49 пытались выпускать на Тачикаве, но из-за проблем с поставками с Накадзимы комплектующих там выпустили только 50 машин. Планы производства на "Манею хикоки" вообще не были реализованы. Всего было выпущено 819 Ки-49, включая 129 серийных Ки-49-I и 667 Ки-49-II.