Вслед за обкаткой в метрополии боевые части с А6МЗ были выдвинуты в район Новой Гвинеи, где готовилось вторжение на север Австралии. Но вслед за "ничьей" в Коралловом море и поражением у Мидуэя, последовала высадка американцев на Гвадалканале.
Из-за отсутствия подходящих аэродромов в районе боев части с А6МЗ были вынуждены действовать на пределе своего боевого радиуса действия - 1000 км, в результате чего, помимо потерь в боях с авиацией морского корпуса американцев, много "Рейзенов" просто упало в море, израсходовав все топливо. Двигатель "Сакае"-21 отличался худшей экономичностью по сравнению с "Сакае"-12, к тому же емкость топливных баков была уменьшена. По требованию боевых частей Мицубиси установила в консолях крыла сразу за пушечными установками 45-л баки и, чтобы сохранить нагрузку на крыло, вновь смонтировала скругленные законцовки. Новая модель сохранила обозначение А6МЗ "модель 22" или "модель 22а". На последнюю модификацию ставились 20-мм пушки с увеличенной длиной ствола - "тип 99 модель 2 марка 3". Установка крыльевых баков восстановила дальность полета "Рейзена", но "модель 22" продолжала нести тяжелые потери, так как союзники все чаще стали использовать современные истребители типа "Лайтнинга" Р-38, "Корсара" F4U-1 и "Спитфайра". В районе Рабаула японцы также использовали несколько А6МЗ, вооруженных опытными 30-мм пушками.
Во время отвлекающей операции японцев на Алеутских островах в июне 1942 г один А6М2 совершил вынужденную посадку на острове Акутан и стал трофеем американцев. Самолет перевезли в Сант-Диего, где он был восстановлен и испытан, дав союзникам исчерпывающую информацию о характеристиках "Рейзена". Все полученные на испытаниях данные - сильные и слабые стороны - были тут же направлены в боевые части, что позволило отработать эффективную тактику борьбы с японскими истребителями.
В Японии тем временем Мицубиси вместе с флотом прилагали усилия, чтобы поднять боевые возможности "Рейзена". Если на малых высотах А6МЗ мог все еще успешно вести бой с истребителями союзников, то на средних и больших высотах преимущество безусловно переходило "Корсарам" и "Лайтнингам".- Два А6М2 были модифицированы на арсенале флота в Йокосуке в вариант А6М4 с турбокомпрессором для двигателя "Сакае". Но отладить работу мотоустановки не удалось. В результате флот решил до разработки нового истребителя Мицубиси А7М "Penny" запустить временно в серию А6М5 без турбокомпрессора, но так как разработка А7М задержалась, производство "Рейзена" продолжалось до конца войны.
Главным недостатком "Рейзена" в боях против истребителей союзников была невысокая скорость пикирования. Чтобы улучшить пикирующие характеристики самолета, на 904-м А6МЗ в августе 1943 г было установлено крыло с усиленной обшивкой, общим размахом 11 м и площадью 21,3 м2. Вооружение А6МЗ из двух 7,7-мм пулеметов "тип 97" и двух 20-мм пушек "тип 99 модель 2 марка 3" осталось и на новом варианте истребителя. Двигатель остался "Сакае"-21, но патрубки стали реактивного типа. Хотя взлетный вес истребителя возрос на 190 кг, А6М5 имел большую скорость, чем А6МЗ "модель 32" - 560 км/ч, а на пикировании - 660 км/ч. А6М5 был запущен в серию под обозначением "палубный истребитель морской тип 0 модель 52", а осенью 1943 г он появился в составе боевых частей. Хотя характеристики нового варианта "Рейзена" позволяли ему вести бой с менее маневренным "Хеллкэтом", последний за счет лучшей живучести и бронезащиты пилота, а также более мощного вооружения, всегда имел преимущество над японским истребителем с переоблегченной конструкцией.