Первым прямым столкновением Карла V с протестантами и их вождем стал Вормсский рейхстаг (собрание представителей сословий империи) 1521 года. Именно там император убедился в том, что примирение между католиками и последователями Лютера в данный момент невозможно. Тогда Карл поклялся «сохранить все, что мои предки и я сохранили на сегодняшний день, и в особенности то, что мои предки постановили, в том числе и на Констанцском соборе». Он обещал «отдать все этому делу: мои королевства и мои владения, моих друзей, мое тело, мою кровь, мою жизнь и мою душу». Трудно сказать, как развивались бы события, если бы Лютер на Вормсском рейхстаге произвел на Карла большее впечатление. Однако молодой император ограничился презрительным замечанием: «Ну, этот не совратит меня в свою ересь», хотя и признал, что «монах говорил бесстрашно и смело».
Вскоре, сосредоточившись на внешних угрозах, Карл V передал полномочия имперского наместника своему младшему брату Фердинанду – в надежде на то, что склонный к компромиссам принц сможет удержать Германию под контролем. Сам император тем временем занялся важнейшими геополитическими задачами – борьбой с Францией и Турцией.
Атака на Францию была организована с двух направлений – юго-западного, со стороны Наварры и Пиренеев, и юго-восточного, из Италии. Если на первом добиться серьезных успехов Карлу не удалось, то на втором в 1525 году счастье улыбнулось ему в битве при Павии, где французы потерпели сокрушительное поражение, а король Франциск I был взят в плен. Год спустя, когда пленный король находился в Мадриде, император вынудил его подписать мир, весьма невыгодный для Франции. Главным последствием войн с Францией в 1520-е годы стало благоприятное для Габсбургов изменение баланса сил в Италии: около 40 процентов территории страны оказалось под их непосредственным владычеством, а многие североитальянские князья стали вассалами или союзниками императора.
В 1530-е годы между Франциском и Карлом вновь вспыхнула война, на сей раз из-за Миланского герцогства. Несколько лет спустя император решил нанести упорному противнику последний удар, вторгшись с большой армией в саму Францию. Наступление на Париж оказалось удачным, и перепуганный Франциск вновь согласился на невыгодный мир, подписанный в Крепи. Впрочем, в тот момент Карл не мог чувствовать себя стопроцентным победителем: поддержка Франции была необходима ему на новом этапе борьбы с протестантами в Германии, поэтому император согласился на предложенную королем династическую комбинацию – брак герцога Орлеанского с одной из габсбургских принцесс. Однако герцог вскоре умер, а предложенную Францией замену в лице принца Генриха (будущего Генриха II) император неблагоразумно отверг.
Так Карл V упустил последний шанс заключить прочный мир с Францией. Вскоре военная мощь французов возродилась, и новый король Генрих II продолжил борьбу. Только в апреле 1559 года, когда Карла V уже не было в живых, мир в Като-Камбрези положил конец многолетним войнам Франции с империей и Испанией. Так и не была выполнена максималистская программа Меркурино Гаттинары, первого канцлера императора Карла, добивавшегося уничтожения Франции как великой державы и превращения ее в покорного вассала габсбургской imperia universalis.
Немногим успешнее шли дела императора на восточном фланге, где противником Карла была Османская империя. После взятия султаном Сулейманом Белграда (1521) и победоносной для турок битвы у Мохача (1526) турецкая экспансия на юго-востоке Европы приняла устрашающие размеры. В 1529 году османские полчища подступили к стенам Вены, но защитникам города удалось отбить оба штурма, предпринятые турками. Зато в 1541 году османы взяли столицу Венгрии – Буду, которая оставалась под их властью более 140 лет.
Ни о каких долгосрочных успехах внешней политики императора не могло быть и речи, пока в самой империи шла ожесточенная религиозно-политическая борьба. В 1530 г. на очередном рейхстаге в Аугсбурге Карл V предпринял попытку добиться примирения и единства. В отличие от многих своих предшественников, император вполне искренне стремился к религиозному миру, который развязал бы ему руки для борьбы с французами и турками. Неудача, которую он потерпел и в этом деле, была лишь отчасти вызвана ошибками и предрассудками самого Карла.
Дальнейшие взаимоотношения императора с представителями противоборствующих конфессий на протяжении полутора десятилетий представляли собой запутанный клубок угроз и обещаний, уступок и деклараций. Теснимый внешними врагами, нуждающийся в деньгах и войсках, источником которых служила для него империя, Карл был обречен на тактические маневры в религиозном вопросе. Протестантам удалось добиться от него довольно значительных послаблений – в частности, временного закрепления за ними церковных имуществ, конфискованных в ходе Реформации, и прекращения судебных процессов по религиозным делам. Но в конце 1540-х годов Карл перешел от уступок протестантам к жесткой политике по отношению к ним. 24 апреля 1547 года армия императора переправилась через Эльбу и обрушилась на войска протестантов. Битва при Мюльберге была блестящей, но в то же время случайной, нечаянной победой Карла V. Она стала пиком политической и военной карьеры императора. Кто тогда, весной 1547 года, мог предположить, что его могущество это окажется столь недолгим?