Композиция «Сикстинской мадонны» на первый взгляд проста. В действительности же это простота кажущаяся, ибо общее построение картины основано на необычайно тонких и в то же время строго выверенных соотношениях объемных, линейных и пространственных мотивов, сообщающих картине величие и красоту. Ее безупречное равновесие, лишенное искусственности и схематизма, нисколько не стесняет свободы и естественности движений фигур.
Об этом произведении сказано очень много, преимущественно в самых восторженных тонах, вполне уместных и оправданных. Великий ум Гете не только оценил Рафаэля, но и нашел меткое выражение для своей оценки: «Он творил всегда то, что другие только мечтали создать». Итальянский живописец и гравер Карло Маратти так выразил свое удивление перед Рафаэлем: «Если бы мне показали картину Рафаэля и я не знал бы ничего о нем самом, если бы мне при этом сказали, что это создание ангела, я бы этому поверил».
В России, особенно в первой половине XIX века, «Сикстинская Мадонна» Рафаэля очень почиталась, ей посвящены восторженные строки таких разных писателей и критиков, как В. А. Жуковский, В. Г. Белинский, Н. П. Огарев. Белинский писал из Дрездена В. П. Боткину, делясь с ним своими впечатлениями о «Сикстинской Мадонне»: «Что за благородство, что за грация кисти! Нельзя наглядеться! Я невольно вспомнил Пушкина: то же благородство, та же грация выражения, при той же строгости очертаний! Недаром Пушкин так любил Рафаэля: он родня ему по натуре».
Два великих русских писателя, Л. Н. Толстой и Ф. М. Достоевский, имели репродукции «Сикстинской Мадонны» в своих рабочих кабинетах. Жена Ф. М. Достоевского в своем дневнике записала: «Федор Михайлович выше всего в живописи ставил произведения Рафаэля и высшим его произведением признавал «Сикстинскую Мадонну».
Вот как передал русский поэт Василий Жуковский свои впечатления от Сикстинской Мадонны Рафаэля: «Час, который провел я перед этой Мадонною, принадлежит к счастливым часам жизни... Вокруг меня все было тихо; сперва с некоторым усилием вошел в самого себя; потом ясно начал чувствовать, что душа распространяется; какое-то трогательное чувство величия в нее входило; неизобразимое было для нее изображено, и она была там, где только в лучшие минуты жизни быть может. Гений чистой красоты был с нею. Он лишь в чистые мгновенья Бытия слетает к нам, И приносит откровенья, Благодатные сердцам. ...Приходит мысль, что эта картина родилась в минуту чуда: занавес раздернулся, и тайна неба открылась глазам человека. Все происходит на небе: оно кажется пустым и как будто туманным, но это не пустота и не туман, а какой-то тихий, неестественный свет, полный ангелами... И Рафаэль прекрасно подписал свое имя на картине: внизу ее, с границы земли, один из двух ангелов устремил задумчивые глаза в высоту; важная, глубокая мысль царствует на младенческом лице: не таков ли был и Рафаэль в то время, когда он думал о своей Мадонне? Будь младенцем, будь ангелом на земле, чтобы иметь доступ к тайне небесной. И как мало средств нужно было живописцу, чтобы произвести нечто такое, чего нельзя истощить мыслею! Он писал не для глаз, все обнимающих во мгновение и на мгновение, но для души, которая, чем более ищет, тем более находит...».