При канцерогенезе на первый план всегда выступают количественные изменения пропорции дифференцирующихся и размножающихся клеток, связанные с уменьшением доли дифференцирующихся клеток среди дочерних генераций.
Интенсивность пролиферации злокачественной ткани часто превышает нормальную этих же тканей. Это различие, однако, не относится к числу абсолютных критериев. Известно достаточное количество примеров обратных взаимоотношений, когда скорость деления злокачественных клеток снижена по сравнению с исходными нормальными значениями. К тому же в массе опухолевой ткани могут существовать и длительно не пролиферирующие клетки, пребывающие в состояниях покоя или дифференцировки.
Опухоли чаще всего возникают в местах длительной и (или) интенсивной физиологической или репаративной (раневой) регенерации, сопровождаемой увеличением клеточной массы. Между канцерогенезом и предшествующей ему длительной и (или) интенсивной пролиферацией существует, как правило, положительная корреляция.
Однако после завершения малигнизации пролиферативная активность может быть разной. Важная пролиферативная характеристика гетерогенности популяции — коэффициент вариации длительности митотического цикла составляющих ее клеток. Вариабельность длительности цикла и отдельных его периодов увеличена для клеток в ходе предопухолевой активной пролиферации и в злокачественных опухолях.
Нормальные обновляющиеся ткани, обладающие очень высокой митотической активностью, имеют минимальный резерв ее дальнейшего увеличения. Поэтому стимулы, направленные на дальнейшее увеличение интенсивности деления клеток этих тканей, в процессе канцерогенеза могут вести к срыву компенсаторного резерва, который находится и в норме «на пределе», и в результате к концу канцерогенеза — к уменьшению скорости деления. В тканях, в которых скорость нормального размножения клеток далека от максимальной, величина компенсаторного резерва пролиферативной активности может оказаться достаточно высокой. Поэтому в этих тканях неэкстремальные стимулы к интенсификации клеточного деления вызывают в них прямой эффект усиления митотической активности, сохраняющейся и после окончания канцерогенеза. Время генерации пролиферирующих лейкозных бластов обычно значительно меньше, чем ранних кроветворных предшественников, т. е. они размножаются быстрее и с укороченным митотическим циклом.
Вероятность опухолевой трансформации наиболее велика для клеток активно пролиферирующих тканей. Возникновение процесса трансформации клеток, по нашему мнению, можно рассматривать как результат естественной метаболической перестройки клетки в ответ на внешние для нее воздействия и условия, вызывающие длительную и непрерывную стимуляцию клеточного деления, происходящего при сокращении митотического цикла клеток и особенно периода G1.
Биохимические и биофизические изменения, связанные с усилением пролиферативной активности
Имеется большое количество книг и обзоров, рассматривающих биохимические процессы в тканях и популяциях клеток со стимулированной пролиферацией. Существуют общие закономерности, свидетельствующие об одинаковой направленности большинства биохимических изменений в эмбриональных, регенерирующих и опухолевых тканях по сравнению с нормальной тканью, хотя встречаются и отдельные исключения.
Пролиферирующие активно делящиеся клетки обычно отличаются усиленным расходованием липидов, ускоренным гликолизом, нуклеосинтезом и протеосинтезом, повышением активности пентозофосфатного шунта. В таких клетках, как правило, соотношение циклаз смещается в сторону гуанилатциклаз, соотношение циклонуклеотидов — в сторону цГМФ над цАМФ. Соответственно увеличивается активность цГМФ-зависимых протеинкиназ и уменьшается активность цАМФ-зависимых протеинкиназ. В митохондриях увеличивается активность АТФаз и снижается активность АТФ-синтетаз, накапливаются ионы Ga2+ и уменьшается содержание ионов Mg2+. Активность НАДФ-зависимых дегидрогеназ повышается, а НАД-зависимых — падает. В цитоплазме уменьшается соотношение белковых SH- и S—S-групп, а в ядре и ядрышке — увеличивается. В отношении небелковых SH- и S—S-групп картина обратная.
При длительном усилении пролиферативной активности ткани и снижении степени дифференцировки составляющих ее клеток однозначно увеличивается активность систем, определяющих основные биологические характеристики делящихся клеток и являющихся более древними в эволюционном плане. Одновременно или несколько позже в таких случаях снижается активность эволюционно более молодых систем, связанных с ведущими признаками дифференцированного состояния клетки.