У птиц определенные лимфоциты мигрируют из костного мозга в фабрициеву сумку и спустя некоторое время — в лимфатические узлы и селезенку. Эти клетки называются В-лимфоцитами, поскольку они дифференцируются и созревают в фабрициевой сумке (англ. bursa). Эквивалент фабрициевой сумки у млекопитающих не известен. Предполагают, что местом созревания В-лимфоцитов может быть костный мозг. В-клетки ответственны за гуморальный иммунитет. При этом виде ответа клон В-клеток в лимфатических узлах и селезенке после контакта со специфическим антигеном, который достигает их по кровотоку, делится 6–8 раз для выработки высокодифференцированных плазматических клеток. Антиген каждого типа распознается специализированной В-клеткой только одного типа или клоном В-клеток. Для трансформации В-клеток в плазматические требуется их кооперация со специфическими Т-хелперами, также присутствующими в лимфоидных органах. Образующиеся плазматические клетки синтезируют большое число специфических белковых молекул, называемых антителами, или иммуноглобулинами (Ig), которые выделяются в циркулирующую жидкость, гумор. Иммуноглобулины циркулируют в жидкостях организма и при встрече с антигеном, индуцировавшим их синтез, связываются с ним и нейтрализуют его. Млекопитающие и птицы способны вырабатывать иммуноглобулины практически к любому антигену. Иммуноглобулины ответственны за иммунитет к бактериям и вирусам. Поскольку активное начало этого типа иммунитета присутствует в жидкости (гуморе), он называется гуморальным иммунитетом.
В-лимфоциты имеют на поверхности клетки белковые рецепторы, с помощью которых они распознают антиген. В-клетка каждого типа имеет белковый рецептор только одного вида и потому способна распознавать антиген только одного вида. Рецепторами являются иммуноглобулиноподобные молекулы (IgD или IgM), связанные с клеточной поверхностью своими COOH-концами [120]. Их NH2-концы находятся снаружи; они ответственны за распознавание антигена. Предполагают, что иммуноглобулиновые рецепторы синтезируются самой клеткой. Специфические антигенные молекулы связываются с поверхностными рецепторами В-лимфоцитов специфической группы и образуют комплекс антиген — иммуноглобулин. При этом для ответа В-клеток необходима кооперация Т-клеток специфического типа. Предполагают существование двух типов кооперативного действия Т-клеток, хотя точный механизм кооперации неясен. Некоторые Т-клетки кооперируются с В-клетками после их связывания со специфическими антигенами и стимулируют их к делению и выработке плазматических клеток, которые затем синтезируют молекулы иммуноглобулина специфического типа, направленные против данного антигена (рис. 7.2). Это стимулирующие (или хелперные) Т-клетки (рис. 7.3). Вместе с тем некоторые Т-клетки подавляют деление В-клеток после распознавания и, таким образом подавляют гуморальный иммунитет [17]; это Т-супрессорные клетки.
Рис. 7.2. Клональная селекция, приведенная здесь для B-клеток, относится также к Т-клеткам [92]. Существует большое число клонов, или семейств лимфоцитов, каждый из которых коммитирован к ответу на специфический антиген; они вырабатывают антитела к этому антигену даже до контакта с ним и выводят эти антитела на поверхность мембраны в качестве рецепторов (слева). Любой антиген, попавший в организм, связывается только с теми лимфоцитами, которые имеют соответствующие рецепторы на своей поверхности. Такое связывание индуцирует клетки для пролиферации, образования большего количества тех же антител и их секреции
Рис. 7.3. Лимфоциты — клетки, ответственные за иммунные реакции, — развиваются из стволовых клеток. Стволовые клетки мигрируют из костного мозга в тимус и превращаются в тимусные лимфоциты, которые в свою очередь мигрируют в периферические лимфоидные ткани и становятся Т-лимфоцитами. Другие стволовые клетки превращаются в костномозговые лимфоциты, которые мигрируют в периферические лимфоидные органы и становятся В-лимфоцитами. При встрече со специфическим антигеном Т-клетка активируется для осуществления клеточного иммунного ответа, а В-клетка активируется для секреции антител [92]
В тех случаях, когда антиген индуцирует синтез иммуноглобулинов В-клетками, которые действуют под влиянием Т-хелперов, комплексы рецептор — антиген движутся по поверхности клеточной мембраны и агрегируют в одной области этой мембраны, образуя так называемую "шапочку" (по англ. cap; рис. 7.4 и 7.5) [95]. Это происходит вследствие текучести мембраны. Затем комплекс рецептор — антиген поглощается клеткой. Далее следуют 6–8 циклов деления В-клеток в лимфатических узлах и селезенке, во время которых в них увеличивается содержание шероховатого эндоплазматического ретикулума и число полирибосом. Конечным результатом является выработка высокодифференцированных плазматических клеток, которые синтезируют молекулы иммуноглобулина преимущественно одного типа с большой скоростью, пока эти клетки не погибают в течение нескольких дней. Молекулы иммуноглобулина секретируются в кровь, где они встречают специфические молекулы антигена или частицы, связанные с ними, и нейтрализуют их. Таким образом, молекула антигена каждого типа стимулирует только специфический клон В-клеток, который делится и дифференцируется для выработки плазматических клеток. Эти клетки затем синтезируют иммуноглобулины, которые нейтрализуют данный антиген.
Рис. 7.4. Перемешивание поверхностных антигенов человека и мыши в гибридных клетках дало первое явное доказательство того, что белки способны перемещаться по клеточной поверхности. Заражение клеток человека и мыши вирусом вызывает их слияние. Если к слившимся клеткам добавить антитела к антигенам мембраны клеток человека и мыши, соединенные с разными флуоресцирующими красителями, то сначала антигены человека и мыши располагаются на соответствующей половине клетки, но через 40 мин инкубации при 37 °C оба антигена распределяются по всей мембране гибридной клетки
Рис. 7.5. Перераспределение всех иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцита при добавлении одного антигена доказывает моноспецифичность этих клеток. Когда антиген флагеллин добавляют к суспензии В-лимфоцитов мыши, этот белок связывается иммуноглобулиновыми рецепторами небольшого участка поверхности клеток; образовавшиеся комплексы антиген — антитело перемещаются на одну сторону антигенсвязывающих клеток и формируют 'шапочку'; такие комплексы в виде 'шапочки' видны на одной из клеток после обработки антителами к флагеллину, связанному с родамином [92]
Стволовые клетки (предшественники) лимфоцитов мультипотентны. Они дифференцируются и формируются в Т- и В-клетки в тимусе и костном мозгу соответственно при помощи механизмов, которые пока не выяснены. Считают, что за созревание Т-клеток отвечает тимозин, гормон тимуса. Голдстейн [37] сообщил, что тимозин включает в себя ряд полипептидных гормонов. Фракция тимозина α1 является кислым и термостабильным белком. Его полипептидная цепь состоит из 28 аминокислотных остатков и имеет мол. массу ~3108. Фракция α1 вызывает в субпопуляциях Т-клеток изменения, характерные для процесса созревания, а также функциональные изменения in vitro и in vivo. После клинического применения тимозина у детей с врожденным иммунодефицитом обнаруживают увеличение числа Т-клеток и стимуляцию их функции. Сообщают также, что в клинике тимозин увеличивает время жизни больных раком.