Ослабление функции тимуса
Несколько авторов сообщили о том, что структурная и функциональная инволюция тимуса заканчивается в периоде, предшествующем завершению роста. Морфологические исследования Эндрью [4] и Сантисбибена [101] показали, что вес лимфоидной ткани тимуса начинает снижаться вскоре после достижения половой зрелости. Это происходит главным образом за счет атрофии коркового вещества (рис. 7.12); затем следует снижение уровня тимозина и числа Т-клеток [59]. Сколько-нибудь заметного уменьшения размеров лимфатических узлов и селезенки не наблюдали, но число центров размножения в этих органах снижается [16, 59, 89]. Количество циркулирующих Т-клеток прогрессивно падает после прохождения зрелого возраста, а их число у 60-70-летних людей составляет только ~70 % уровня, характерного для молодых [5, 22, 96]. У мышей функция Т-клеток при старении также снижается [38, 39, 68, 88, 112, 116]. Устойчивость к аллогенным опухолевым клеткам и пролиферативный ответ клеток селезенки на аллогенные клетки с возрастом быстро падают [88].
Рис. 7.12. Возрастные изменения компонентов тимуса человека [9]
Т-клетки проходят через тимус. Тимус подвергается обратному развитию вскоре после достижения половой зрелости, и этому сопутствует снижение определенных функций иммунитета. Предполагают, что ослабление иммунной функции вызвано уменьшением активности тимуса. Некоторые экспериментальные данные подтверждают это предположение. Снижение тимус-зависимых функций иммунитета возникает в период половой зрелости, когда тимус начинает подвергаться инволюции, и, следовательно, задолго до того, как проявляются иммунодефицитные заболевания пожилого возраста [74]. Иммунодефицит, амилоидоз и аутоиммунитет у неонатально тимэктомированных и генетически восприимчивых мышей можно предупредить или устранить пересадкой тимуса от молодых сингенных но не от старых мышей [26, 134]. Системная красная волчанка и рассеянный склероз у человека [40], а также патология мышей NZB, которая напоминает системную красную волчанку, вероятно, вызваны реакцией хозяина на некоторые вирусные антигены [78, 130]. Заболевание у мышей NZB развивается после снижения Т-ответа [110]. Начало этого заболевания можно замедлить введением тимоцитов молодых сингенных мышей [35]. У человека синтез антител к ядрам клеток, который является Т-зависимым, с возрастом усиливается [99].
Если считать, что частота рака в обычной популяции только 1:300, то у людей с иммунодефицитами, выявленными в детстве, она составляет 1:20, несмотря на то что продолжительность периода, в течение которого обычно развивается рак, у них меньше [31]. Как у животных, так и у человека иммунодепрессия под действием лекарств способствует увеличению заболеваемости раком [11]. Например, риск развития ретикулосаркомы у больных с иммунодепрессией примерно в 350 раз выше, чем у здоровых людей. Иммунодепрессия способствует приживлению пересаженных опухолей, а также метастазированию у человека и у животных [11, 135]. У людей со сниженным клеточным иммунитетом более высокая смертность, чем в общей популяции [69, 97]. Все эти наблюдения свидетельствуют о том, что с возрастом Т-клеточная функция нарушается, и это приводит к увеличению частоты рака, аутоиммунных и других заболеваний. Замедление или предупреждение снижения функции Т-клеток может отсрочить начало этих заболеваний или по крайней мере облегчить их протекание и тем самым замедлить процесс старения.
Некоторые данные, полученные in vitro, подтверждаются наблюдениями in vivo. Пролиферативный ответ Т-клеток на растительные митогены ФГА и конканавалин А у мышей и человека с возрастом значительно снижается [1, 29, 41, 56, 63, 88, 90, 97]. Вряд ли это обусловлено уменьшением связывания митогенов с рецепторами клеточных мембран [54], так как количество 125I-ФГА одинаково в молодых и старых клетках. Причиной могут быть молекулярные изменения, поскольку известно, что уровень циклического ГМФ (cGMP) после стимуляции митогеном в старых клетках увеличивается меньше, чем в молодых [45]. Правда, Эгервол и др. [2] сообщают, что при 37 °C ФГА одинаково стимулирует к делению и молодые, и старые клетки. Митотическая активность была изучена по включению 3Н-тимидина (рис. 7.13). Точность считывания ДНК-полимеразой в лимфоцитах двух доноров разного возраста тоже была одинаковой, хотя "старый" фермент оказался более термолабильным. Известно, кроме того, что ацетилирование гистонов в лимфоцитах, стимулированных ФГА, с возрастом снижается [85]. У мышей по мере старения замедляется образование цитотоксических лимфоцитов в смешанной культуре [47] и ослабевает функция Т-хелперов [42, 46, 91, 92].
Рис. 7.13. Снижение митогенного ответа на фитогемагглютинин со стороны Т-клеток селезенки долгоживущих мышей [52]
Тимэктомия у взрослых мышей способствует снижению их иммунного ответа, что заметно по ослабленной реакции трансплантата против хозяина, уменьшению уровня антител, вырабатываемых к бычьему сывороточному альбумину, ослабленному ответу на ФГА и плохому общему состоянию [79, 115]. Когда тимус мыши-донора в возрасте от 1 дня до 33 мес пересаживают бестимусным молодым реципиентам, наблюдают снижение с возрастом донора дифференциации или созревания клеток-предшественников с образованием функционально активных Т-клеток у реципиента. При этом вторичное заселение лимфоцитами органов реципиента и реактивность его Т-клеток к ФГА резко уменьшаются.
Кэй [55, 56] наблюдала прекращение миграции стволовых клеток в тимус у мышей после 6–8 нед. Это может быть причиной снижения выработки дифференцированных Т-клеток типа хелперов, супрессоров и киллеров, обеспечивающих специфические иммунные реакции, что подтверждается следующими наблюдениями. Доля Т-клеток, несущих тета-антиген, с возрастом снижается, так же как и число тета-антигенов на поверхности клетки [12]. Продолжительность жизни короткоживущих карликовых мышей с гипофункцией гипофиза может быть увеличена с 4 до 12 мес введением клеток лимфатических узлов, но не костного мозга или тимоцитов [26]. Это указывает на то, что снабжение специализированными клетками лимфатических узлов, которое требуется для нормальной иммунной функции, прекращается в раннем периоде жизни и что благодаря восполнению этих клеток животные приобретают защиту от болезней и их продолжительность жизни увеличивается. Уровень тимусного гормона (тимозина) в сыворотке начинает снижаться после инволюции тимуса [6]. Этот гормон требуется для дифференцировки Т-клеток. Описанные исследования свидетельствуют о том, что с возрастом нарушается функция тимуса, который отвечает за предохранение организма от инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также от рака. Следовательно, может происходить постепенное ослабление устойчивости организма к указанным заболеваниям, что приводит к снижению жизнеспособности. Однако нарушения функции характерны не только для тимуса, они отмечаются почти во всех органах. Итак, главный вопрос остается открытым: как и почему нарушается функция тимуса после достижения половой зрелости? Другая группа клеток, включающая главным образом макрофаги, играет вспомогательную роль в иммунном ответе. Как именно они вовлекаются в иммунные реакции, неизвестно. По своей природе они являются фагоцитами и обычно противостоят антигенам до встречи последних с В- и Т-клетками. С возрастом фагоцитарная активность перитонеальных вспомогательных клеток мышей не меняется; об этом свидетельствует активность лизосомных ферментов: катепсина D, β-глюкуронидазы и кислой фосфатазы. То же самое можно сказать и об их способности индуцировать антителообразование [44, 87]. Вспомогательные клетки селезенки также не теряют способность кооперироваться с В- и Т-клетками, необходимую для инициации иммунного ответа [46].