При абортивных формах болезни (вариолоид, оспа без сыпи и др.) продолжительность инфекционного периода невелика и может измеряться несколькими часами. Несмотря на то что в корках больных оспой содержатся большие количества возбудителя, наибольшее значение в распространении инфекции имеет вирус из дыхательного тракта. Основной путь передачи ВНО — воздушно-капельный: рассеивание вируса с капельками слизи и слюны при разговоре, кашле и чиханье. Меньшее значение имеет воздушно-пылевой путь: рассеивание вируса с частицами пыли, встряхивание инфицированного белья, одежды и т. д. Сохранению вируса в пылевых частицах способствует его высокая устойчивость во внешней среде. Вследствие этой особенности возбудителя, зараженные вирусом оспы вещи и предметы, могут служить источником заражения даже при их пересылке на далекие расстояния. Примером подобного рода является несколько вспышек оспы в Англии, возникших в результате заражения через инфицированный хлопок, полученный из ОАР и Индии.
Контактный путь передачи ВНО, хотя иногда и встречается, большого практического значения не имеет. Трупы погибших от оспы людей могут служить источником заражения. Описаны случаи возникновения как генерализованной оспы, так и оспы, протекающей по типу variola inoculata, у лиц, принимавших участие в аутопсии и обработке материалов, взятых от трупа. Распространение натуральной оспы может осуществляться насекомыми, которые выполняют роль механического переносчика ВНО.
Крупные вспышки завозной натуральной оспы происходят при следующих обстоятельствах: во-первых, формируется массивный первичный очаг, длительное время остающийся нераспознанным; во-вторых, последовательно формируются несколько вторичных эпидемических очагов, в том числе в крупных медицинских учреждениях, куда больные натуральной оспой поступают под ошибочными диагнозами. ВНО начинает распространяться как внутрибольничная инфекция, среди компактно размещенных по палатам больных людей, и от них переходить на посещающих их родственников и врачей. Например, во время московской вспышки 1959–1960 гг. сначала сформировался семейный очаг в семье художника К., вернувшегося из Индии, затем очаг в Московской клинической больнице им. С. П. Боткина среди больных, медицинского и обслуживающего персонала, контактировавших с больным художником. Эти очаги способствовали формированию третьего, городского, очага оспы в Москве. Около 1600 сотрудников больницы в течение 3 нед контактировали с населением города; в-третьих, очаги формируются среди населения, неиммунного в отношении ВНО. Как правило, крупные вспышки возможны в городах, где вакцинация и ревакцинация против натуральной оспы либо вообще не проводилась, либо проводилась небрежно и непоследовательно.
Самая крупная вспышка завозной натуральной оспы (99 заболевших) в послевоенное время имела место в 1963 г. на территории Польской Народной Республики (ПНР). Первым заболевшим оспой в конце мая 1963 г. был гражданин, прибывший из Индии во Вроцлав. Местные врачи поставили ему диагноз малярии. Этот диагноз позднее был изменен на необычно протекающую ветряную оспу, поскольку как у приехавшего, так и у контактировавших с ним лиц появились характерные высыпания, сопровождавшиеся тяжелым клиническим течением, закончившимся в двух случаях смертью больных. Только через 48 сут после появления первого больного, лабораторными исследованиями был установлен диагноз натуральной оспы, а 3 сут спустя начали проводиться необходимые противоэпидемические мероприятия. За время этой эпидемической вспышки натуральной оспы во Вроцлаве заболело 79 человек, из них 6 человек умерли. Инфекция была завезена также в провинцию Вроцлав, где заболели 11 человек, в провинцию Ополе (заболели 4 человека), в провинцию Лодзь (заболели 4 человека, один из них умер), и один больной был зарегистрирован в Гданьске. Более четверти заболевших в описываемую вспышку натуральной оспы составили медицинские работники и лица из обслуживающего персонала больниц. Среди заболевших было 5 врачей, 8 медицинских сестер, 5 палатных нянь, студентка-медик и 7 служащих больницы. Из 7 умерших от оспы, 5 человек также были медицинскими работниками (один врач, 2 медицинские сестры и 2 няни). За несколько недель в районах распространения натуральной оспы было привито более 8 млн человек. Выборочной проверкой было установлено, что 81 % привитых положительно реагировали на введение вакцины. Это свидетельствовало об отсутствии у основной массы населения специфического иммунитета, который был утрачен, по-видимому, со временем в силу нарушения системы ревакцинации против натуральной оспы.