Следовательно, при обобщении основного из сказанного до сих пор о механизмах старения логичен вывод: снижение функциональной способности с возрастом можно связать с отмеченным несовершенством функции защитных систем и тем, что это несовершенство в процессе старения усиливается, т. е. эффективность работы защитных систем ухудшается.
Кроме того, со снижением эффективности работы защитных систем связан, вероятно, и другой класс свойств организма, неизбежно сопровождающий старение, — увеличение предрасположенности к болезням.
Глава V
Старение и связанные с ним болезни
Установлено, что вероятность развития таких наиболее распространенных заболеваний, как атеросклероз и ряд других сердечно-сосудистых или большинство раковых, неуклонно возрастает по мере увеличения возраста человека. Вследствие такой, можно сказать, трагической закономерности сохраняется ситуация, которую известный отечественный физиолог Г. Н. Кассиль в своей вышедшей в 1978 году книге "Внутренняя среда организма" охарактеризовал следующими словами: "Преждевременная старость сводит в могилу еще способных жить и творить людей. Люди живут гораздо меньше, чем должны были бы жить… Нормальная смерть или смерть от истинной старости встречается редко, не чаще, чем одна на 100 тысяч".
Однако известно и то, что в последние десятилетия в индустриально развитых странах значительно возросла средняя продолжительность жизни человека. Этого удалось достичь благодаря успехам медицины в лечении и профилактике инфекционных болезней. Поэтому сегодня на первый план выступает борьба с сердечно-сосудистыми и раковыми заболеваниями, являющимися основной причиной гибели большинства людей задолго до того, как "истечет" их век. Так, например, в США из всех погибших в течение года взрослых людей 90 % умирают от этих заболеваний.
Вместе с тем ряд зарубежных геронтологов утверждают, что излечение от сердечно-сосудистых заболеваний увеличит среднюю продолжительность жизни современных людей на 7 лет, а излечение от раковых и вовсе лишь на 1–3 года. С нашей точки зрения, это упрощенный подход к серьезной проблеме. В нем не учтено, например, что хронические заболевания протекают длительно, способствуя развитию других патологических процессов и одряхлению организма. Это относится, в частности, и к атеросклерозу: он не только является одной из причин смертности, диагностируемых патологоанатомами, но и способствует нарушению функций различных органов, увеличивает уязвимость организма к другим, например инфекционным, заболеваниям. Таким образом, полный контроль за атеросклерозом (а не только устранение его как причины смерти) должен увеличить среднюю продолжительность жизни и задержать наступление старости на больший срок, чем это следует из приведенных выше результатов расчетного анализа причин смертности. С другой стороны, мы теперь понимаем, что торможение процесса старения клеток и межклеточного вещества — это в то же время и путь профилактики и атеросклероза, и рака, и многих других заболеваний.
В последние годы стало общепринятым представление о роли в опухолевом росте превращения определенных клеточных генов (протоонкогенов) в онкогены, которые кодируют белки, ответственные за злокачественную трансформацию. Говоря о роли нестабильности ДНК и о накоплении повреждений ДНК с возрастом как об одной из причин увеличения предрасположенности стареющего организма к раку, можно допустить, что критическое значение здесь имеет повреждение именно клеточных протоонкогенов. В результате такого повреждения протоонкогены мутируют, превращаясь в онкогены, и(или) активируются.
Последнее означает, что активность онкогенов больше активности протоонкогенов. Но эта активация не всегда обусловлена мутацией. Например, изменение характера метилирования ДНК (как правило, уменьшение ее) также может быть причиной активации генов. Но ведь при работе на поврежденной ДНК функция ДНК-метилазы, катализирующей процесс метилирования матрицы, нарушается. Следовательно, мы нашли еще одну причину, причем важнейшую (активация онкогенов вследствие накопления повреждений ДНК с возрастом) и, следовательно, конкретизировали наиболее вероятный молекулярный механизм учащения опухолевых заболеваний в процессе старения.
Далее возникает новый вопрос: нельзя ли подавить функцию онкогенов и тем самым уменьшить опасность одного из дамокловых мечей, висящих над людьми, пока кажущегося неизбежным учащения опухолевых заболеваний с возрастом? Если еще несколько лет назад эта проблема могла быть отнесена лишь к области фантастики, теперь уже просматривается несколько способов торможения онкогенов. Один из них — посредством активации антионкогенов — генов, тормозящих функцию онкогенов. Эта идея уже обсуждалась биологами, в частности, с участием Д. Уотсона (того самого, который открыл с Ф. Криком двойную спираль ДНК). В беседе с ним в Пущино летом 1985 года автор этих строк узнал, что в США к сходному предположению пришли другие исследователи и что изучение антионкогенов Д. Уотсон также считает очень перспективным в плане понимания механизмов рака.
Наверное, в этом эпизоде примечательно и то, что об этих механизмах, о перспективах их исследования говорилось как об актуальной уже не только медицинской, но и не в меньшей степени и биологической проблеме. Значение биологических подходов для понимания причин учащения опухолевых заболеваний с возрастом можно понять, продолжив рассмотрение положительных и отрицательных последствий активации защитных систем.
О сложном переплетении благотворных и опасных последствий от активации иммунологической системы свидетельствуют следующие факты, полученные в 1985 году группой исследователей Массачусетского главного госпиталя Гарвардской медицинской школы в Бостоне (США). Мышам вводили фагоциты человека, активированные для выработки активных форм кислорода. Примерно у каждой четвертой из опытных мышей наблюдали развитие злокачественной или доброкачественной опухоли. В контрольной группе животных, которым также вводили фагоциты человека, но такие, у которых не была индуцирована выработка активных форм кислорода, учащения развития опухолей не наблюдали.
Известно, что частички дыма, накапливаемые в легких курильщиков, активируют фагоциты. Кроме того, фагоциты удаляют отмирающие клетки в тканях, например в молочной железе женщин, где происходит интенсивное обновление клеток. Следовательно, во всех этих случаях активная "защитная работа" фагоцитов неизбежно сопровождается выделением ими активных форм (радикалов) кислорода. Весьма вероятно, что они, в свою очередь (см. главу III), активируют перекисное окисление липидов мембран здоровых клеток и вызывают повреждение их ДНК, что и увеличивает риск развития опухолевых заболеваний. Но не только их.
В 1985 году были опубликованы данные группы американских кардиологов, изучавших развитие экспериментального атеросклероза у обезьян под влиянием диеты с высоким содержанием жира, т. е. в условиях, моделирующих те, что способствуют развитию атеросклероза у человека. Исследователи установили: важной причиной развития этого заболевания является "прилипание" моноцитов к эндотелию артерий и затем превращение их в макрофагов, "пожирающих" капельки жира. Эти факты указывают на то, что в исследованных макрофагах также стимулировалась выработка активных форм кислорода, повреждающих внутреннюю стенку сосудов. А в местах повреждения затем и могли формироваться атеросклеротические бляшки. Следовательно, в этиопатогенезе атеросклероза может иметь значение "побочная" активность макрофагов. И чем больше эта активность, тем больше вероятность заболевания.
Как я уже подчеркивал, началом развития биологии старения и всей современной геронтологии можно считать работы основателя иммунологии И. И. Мечникова, который рассматривал два основных механизма старения: пожирание макрофагами "благородных" клеток органов и отравление клеток токсинами, вырабатываемыми бактериями, живущими в кишечнике каждого человека. Спустя почти сто лет, развивая концепцию И. И. Мечникова, мы приходим к заключению, что в действительности макрофаги сначала сами отравляют "благородные" клетки различных органов, а затем "пожирают" погибающие клетки.